Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт
Топ продаж
Суперцена
Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт инструкция
Склад та опис
Активна речовина:
1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить розувастатин – 20,000 мг (у вигляді розувастатину кальцію – 20,800 мг); езетимиб – 10,000 мг.
Допоміжні речовини:
Ядро
лактози моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); натрію лаурилсульфат; повідон К25; кроскармелоза натрію; кремнію діоксид колоїдний; магнію стеарат.
Плівкова оболонка
Гіпромелоза 2910/5; макрогол 6000; титану діоксид (Е171); тальк; барвник заліза оксид жовтий (Е172).
Опис:
Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору.
Форма випуску:
Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20мг + 10мг.
По 10 або 15 таблеток, покритих плівковою оболонкою у блістері з ОПА/Алю/ПВХ/Алю. По 3, 6, 9, 10 блістерів (по 10 таблеток), по 2, 6 блістерів (по 15 таблеток) разом із інструкцією із застосування у картонній пачці.
Протипоказання-Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
-Вагітність та період грудного вигодовування.
-Пацієнти жіночої статі з дітородним потенціалом, які не використовують ефективні методи контрацепції.
-Захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення сироваткової активності «печінкових» трансаміназ неясної етіології (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми [ВГН]).
-Порушення функції печінки середнього (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або тяжкого (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості.
-Тяжке порушення функції нирок (КК <30 мл/хв).
-Міопатія.
-одночасне застосування з циклоспорином.
-Непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.
-Діти та підлітки молодше 18 років (через недостатність даних про безпеку та ефективність).
З обережністю -Стани, що свідчать про розвиток міопатії або схильні до розвитку ниркової недостатності, вторинної по відношенню до рабдоміолізу (сепсис, артеріальна гіпотензія, широке хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні).
-Гіпотиреоз.
-Вік старше 70 років.
-Стани, за яких відмічено підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові.
-Пацієнти монголоїдної раси.
-одночасне застосування з фібратами, антикоагулянтами непрямої дії (варфарином) або флуіндіоном.
-Міотоксичність на фоні прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі.
-Надмірне вживання алкоголю.
-Захворювання печінки в анамнезі або печінкова недостатність.
-Ніркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості (КК > 30 мл/хв).
-Ніркова недостатність легкого ступеня тяжкості (КК > 60 мл/хв) (для дозування 40 мг + 10 мг).
Дозування20 мг+10 мг
Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія/сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія: препарат Зенон® показаний дорослим пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa за Фредріксоном, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (тип II методів лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла.
Препарат Зенон показаний як замісна терапія пацієнтам, які отримують розувастатин та езетимиб у відповідних дозах.
Взаємодія з іншими лікарськими засобамиПротипоказані комбінації
Розувастатин+езетиміб
Циклоспорин
Одночасне застосування комбінації розувастатин+езетиміб з циклоспорином протипоказане через розувастатин.
Розувастатин
Циклоспорин
Під час застосування комбінації розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину було в середньому у 7 разів вищим, ніж у здорових добровольців (див. таблицю № 1). Одночасне застосування не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.
Езетиміб
Циклоспорин
У дослідженні за участю 8 пацієнтів з трансплантацією нирки в анамнезі та КК понад 50 мл/хв при терапії циклоспорином у постійних дозах одноразовий прийом езетимибу в дозі 10 мг викликав збільшення середнього значення AUC для сумарного езетимибу у 3,4 рази (діапазон від 2,3 до 7,9 рази) порівняно зі значеннями у популяції здорових добровольців, які отримували лише езетимиб в іншому дослідженні (n = 17). В іншому дослідженні у пацієнта з трансплантацією нирки та тяжкою нирковою недостатністю в анамнезі при прийомі циклоспорину та кількох інших лікарських засобів відзначалося збільшення впливу сумарного езетимибу у 12 разів у порівнянні зі значеннями у пацієнтів, які отримували монотерапію езетимибом, у групі контролю. У перехресному дослідженні з двома періодами у 12 здорових учасників, отримували езетимиб у дозі 20 мг щодня протягом 8 днів, одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на 7-й день сприяв підвищенню значення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зниження на 10% до підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом лише циклоспорину у дозі 100 мг. Контрольоване дослідження щодо оцінки впливу прийому езетимибу на дію циклоспорину при одночасному прийомі цих препаратів у пацієнтів з трансплантацією нирки не проводилося.
Нерекомендовані комбінації
Розувастатин
Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до підвищення Cmax та AUC розувастатину в 2 рази.
Грунтуючись на даних досліджень щодо специфічної взаємодії, не очікується значущої фармакокінетичної взаємодії розувастатину з фенофібратом, проте фармакодинамічна взаємодія виключити не можна. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижувальні дози нікотинової кислоти (не менше 1 г на добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, тому що дані агенти можуть викликати міопатію при застосуванні розділ «Особливі вказівки»). Одночасне застосування препарату у дозі 40 мг + 10 мг з фібратами протипоказане.
Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування з інгібіторами протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатину (див. таблицю №2). У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого препарату на основі двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до збільшення значень AUC та Cmax розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та комбінацій деяких інгібіторів протеази ВІЛ може бути розглянуте після ретельної оцінки корекції дози розувастатину на підставі очікуваного збільшення його експозиції (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки», таблиця № 2).
Інгібітори білка-переносника
Розувастатин є субстратом для певних білків-переносників, включаючи транспортер печінкового захоплення OATP1B1 та еффлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з іншими лікарськими препаратами, які є інгібіторами цих білків-переносників, може призводити до підвищення плазмових концентрацій розувастатину та підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки», таблиця № 2).
Фузидова кислота
Розувастатин Ризик розвитку міопатії, включаючи розвиток рабдоміолізу, може бути підвищений при одночасному застосуванні статинів із фузидовою кислотою. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, чи фармакокінетичний, чи спільний) досі не відомий. Повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримують цю комбінацію.
При необхідності систематичного застосування фузидової кислоти, розувастатин повинен бути виключений з терапії на час лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливі вказівки»).
Езетиміб
Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати
Пацієнти, які отримують фенофібрат та езетимиб, повинні бути обізнані лікарем про можливий ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби та захворювань жовчного міхура (див. розділи «З обережністю» та «Особливі вказівки»).
При підозрі на жовчнокам'яну хворобу у пацієнта, який приймає фенофібрат та езетимиб, необхідно провести дослідження жовчного міхура та відмінити прийом препарату.
Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу з езетимибом помірно підвищувало сумарну концентрацію езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 разів відповідно).
Одночасне застосування езетимибу з іншими фібратами не вивчалося.
Фібрати можуть збільшувати екскрецію холестерину в жовч, що, своєю чергою, може призвести до холелітіазу. У доклінічних дослідженнях езетимиб часом підвищував концентрацію холестерину в жовчі, але з всіх видів. Ризик утворення каменів у жовчному міхурі, пов'язаний із терапевтичним застосуванням езетимибу, виключити не можна.
Інші взаємодії
Розувастатин
Ферменти системи цитохрому Р450 Результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є непрофільним субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. Не зазначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4).
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ізофермент системи цитохрому Р450. Не спостерігалося жодних клінічно значущих взаємодій між езетимибом та іншими лікарськими препаратами на рівні метаболізму за участю ізоферментів CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP3A4 або N-ацетилтрансферазою.
Антациди
Одночасне застосування розувастатину та суспензії антацидів, що містить магнію та алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50 %. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося.
Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування розувастатином або підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно одержують лікування антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином або іншим кумариновим антикоагулянтом), може призводити до підвищення МНО. Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може спричинити зниження МНО. У разі рекомендується проводити регулярний контроль МНО.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження AUC(0-t) розувастатину на 20 % та Cmax розувастатину на 30 %. Ця взаємодія може бути викликана посиленням перистальтики кишечника, пов'язаного із застосуванням еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/замісна гормональна терапія (ЗГТ) Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів.
Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатину та ЗГТ у жінок відсутні, отже, не можна виключити аналогічний ефект і при застосуванні цього поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень та добре переносилася пацієнтками.
Інші лікарські препарати
На підставі результатів досліджень щодо специфічної взаємодії можна зробити висновок про те, що не очікується будь-якої клінічно значущої лікарської взаємодії розувастатину з дигоксином.
Езетиміб
Антациди
Одночасне застосування антацидів знижувало швидкість абсорбції езетимибу, але не впливало на його біодоступність. Таке зниження швидкості абсорбції не сприймається як клінічно значуще.
Колестирамін
Одночасне застосування колестираміну зменшувало середній показник площі під фармакокінетичною кривою (AUC) сумарного езетимибу (езетимиб + езетимибу глюкуронід) приблизно на 55%. Посилений ефект зниження концентрації ХС-ЛПНГ при додаванні езетимибу до колестираміну може бути зменшений цією взаємодією.
Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К Супутнє застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не чинило значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у дослідженні за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак є постреєстраційні повідомлення про підвищення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО) у пацієнтів, які приймали езетимиб одночасно з варфарином або флуїндіоном. При додаванні езетимибу до терапії варфарином, іншим кумариновим антикоагулянтом або флуїндіоном слід здійснювати моніторинг МНО (див. розділ "З обережністю").
Інші лікарські препарати
У дослідженнях клінічної взаємодії езетимиб не надавав жодного впливу на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу під час супутнього застосування. Циметидин при одночасному застосуванні з езетимибом не впливав на біодоступність езетимибу.
Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. таблицю №2).
Дозу розувастатину слід коригувати за необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують його експозицію. Максимальну добову дозу розувастатину слід коригувати так, щоб очікувана експозиція не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з ритонавіром/атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза).
Таблиця 2. Вплив супутньої терапії на експозицію розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) – результати опублікованих клінічних досліджень.
-Режим супутньої терапії: Циклоспорин - 75-200 мг 2 рази на добу., 6 міс.:
Режим прийому розувастатину - 10 мг 1 раз на добу., 10 днів;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 7,1 раза.
-Режим супутньої терапії: Регорафеніб – 160 мг 1 раз на добу., 14 днів:
Режим прийому розувастатину – 5 мг одноразово;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 3,8 разів.
-Режим супутньої терапії: Атазанавір - 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу., 8 днів:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 3,1 раза.
-Режим супутньої терапії: Симепревір - 150 мг 1 раз на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 2,8 раза.
-Режим супутньої терапії: Велпатасвір – 100 мг 1 раз на добу:
Режим прийому розувастатину – 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 2,7 раза.
-Режим супутньої терапії: Омбітасвир - 25 мг/Парітапревір - 150 мг/ Рітонавір - 100 мг один раз на добу. / Дасабувір - 400 мг 2 рази на добу., 14 днів:
Режим прийому розувастатину - 5 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину* – збільшення у 2,6 раза.
-Режим супутньої терапії: Елбасвір - 50 мг/Гразопревір 200 мг 1 раз на добу:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 2,26 раза.
-Режим супутньої терапії: Глекапревір - 400 мг/пібрентасвір - 120 разів на добу, 7 р днів:
Режим прийому розувастатину - 5 мг один раз на добу, 7 днів;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 2,2 рази.
-Режим супутньої терапії: Лопінавір - 400 мг/ритонавір - 100 мг 2 рази на добу., 17 днів
Режим прийому розувастатину - 20 мг 1 раз на добу., 7 днів;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 2,1 раза.
-Режим супутньої терапії: Клопідогрел – 300 мг, потім 75 мг протягом 24 год:
Режим прийому розувастатину – 20 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 2 рази.
-Режим супутньої терапії: Гемфіброзил – 600 мг 2 рази на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину – 80 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 1,9 раза.
-Режим супутньої терапії: Елтромбопаг – 75 мг 1 раз на добу., 10 днів:
Режим прийому розувастатину – 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення в 1,6 раза.
- режим супутньої терапії: Гразопревір - 200 мг 1 раз на добу:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 1,59 раза.
-Режим супутньої терапії: Дарунавір - 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину - 10 мг 1 раз на добу., 7 днів;
Зміна AUC розувастатину – збільшення в 1,5 раза.
-Режим супутньої терапії: Типранавір - 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу., 11 днів:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення в 1,4 раза.
-Режим супутньої терапії: Дронедарон - 400 мг 2 рази на добу:
Режим прийому розувастатину - немає даних;
Зміна AUC розувастатину – збільшення в 1,4 раза.
-Режим супутньої терапії: Ітраконазол – 200 мг 1 раз на добу., 5 днів:
Режим прийому розувастатину – 10 мг або 80 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 1,4 раза**.
-Режим супутньої терапії: Езетиміб – 10 мг 1 раз на добу., 14 днів:
Режим прийому розувастатину – 10 мг 1 раз на добу, 14 днів;
Зміна AUC розувастатину – збільшення у 1,2 раза**.
-Режим супутньої терапії: Фосампренавір - 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу., 8 днів:
Режим прийому розувастатину - 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Алеглітазар – 0,3 мг, 7 днів:
Режим прийому розувастатину – 40 мг, 7 днів;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Силімарин – 140 мг 3 рази на добу., 5 днів:
Режим прийому розувастатину – 10 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Фенофібрат - 67 мг 3 рази на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину – 10 мг, 7 днів;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: ріфампін - 450 мг 1 раз на добу, 7 днів:
режим прийому розувастатину - 20 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Кетоконазол – 200 мг 2 рази на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину – 80 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Флуконазол – 200 мг 1 раз на добу., 11 днів:
Режим прийому розувастатину – 80 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – без змін.
-Режим супутньої терапії: Еритроміцин – 500 мг 4 рази на добу., 7 днів:
Режим прийому розувастатину – 80 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – зниження на 28 %.
-Режим супутньої терапії:
Режим прийому розувастатину – 20 мг, одноразово;
Зміна AUC розувастатину – зниження на 47 %.
*Дані наведені у вигляді кратної зміни та відображають просте співвідношення між одночасним застосуванням та застосуванням тільки розувастатину. Дані, наведені у вигляді вираженої у % зміни, відображають виражену у % різницю порівняно із застосуванням тільки розувастатину.
**було виконано кілька досліджень взаємодії з використанням різних доз розувастатину, таблиця демонструє найбільш значуще ставлення.
ПередозуванняУ разі передозування слід проводити симптоматичне лікування та підтримуючу терапію.
Розувастатин
При одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. У разі передозування необхідно проводити контроль показників функції печінки та активності КФК. Гемодіаліз неефективний.
Езетиміб
У клінічних дослідженнях з вивчення ефективності та безпеки застосування езетимибу у дозуванні 50 мг на добу у 15 здорових добровольців протягом 14 днів або у дозуванні 40 мг на добу у 18 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів було продемонстровано гарну переносимість препарату.
Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибом, більшість із яких супроводжувалося виникненням небажаних реакцій, а разі їх виникнення небажані явища були серйозними.
Фармакологічна дія
Фармакологічна група:
Гіполіпідеміческій засіб комбінований (ГМГ-КоА-редуктази інгібітор + холестерину абсорбції інгібітор) Код АТХ: C10BA06 ет ендогенний синтез холестерину. Розувастатин + езетимиб
ХC надходить у плазму крові внаслідок всмоктування у кишечнику та ендогенного синтезу. Препарат Зенон містить езетимиб і розувастатин, два гіполіпідемічні компоненти, що доповнюють один одного за механізмом дії. Комбінація розувастатин + езетимиб знижує підвищену концентрацію загального холестерину (ОХС) в плазмі крові, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), аполіпопротеїну В (АпоВ), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів різниця між концентрацією ОХС та концентрацією ХС-ЛПНЩ) та підвищує концентрацію в плазмі крові холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) шляхом подвійного інгібування, як абсорбції, так і синтезу ХС.
Розувастатин
Розувастатин є гіполіпідемічним засобом із групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА)-редуктази - ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередника ХС.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ, інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи загальну концентрацію ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Знижує концентрації ХС-ЛПНЩ, ХС-не-ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПДНЩ, АПОВ, знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ОХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-не-ЛПВЩ/ХС- ЛПВЩ, АпоВ/аполіпопротеїну AI (АпоАІ), підвищує концентрації ХС-ЛПЗЗ та АпоAI.
Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, до 4 тижня досягає максимуму і після цього залишається незмінним.
Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією (з гіпертригліцеридемією або без неї) незалежно від расової приналежності, статі, віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією.
У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIa та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНГ близько 4,8% ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л.
У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують розувастатин у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНГ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНГ менше 3 ммоль/л.
При форсованій титрації у відкритому дослідженні у 42 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22 %.
Езетіміб
Езетиміб інгібує всмоктування холестерину в кишечнику і ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику холестерину та фітостеролів.
Езетиміб локалізується в щітковій облямівці клітин тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, приводячи до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються запаси холестерину в печінці і посилюється всмоктування холестерину з крові, в той час як статини інгібують синтез холестерину в печінці. Ці різні механізми доповнюють один одного, зумовлюючи зниження концентрації ХС у плазмі крові.
У 2-тижневому клінічному дослідженні за участю 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією показано, що езетимиб знижував абсорбцію холестерину в тонкому кишечнику на 54% порівняно з плацебо.
Селективність езетимибу щодо інгібування абсорбції холестерину визначалася в серії доклінічних досліджень. Езетиміб продемонстрував здатність інгібувати абсорбцію 14С-холестерину і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу та жиророзчинних вітамінів А і D. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна захворюваність і
смертність ОХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ.
Застосування езетимибу в комбінації зі статинами є ефективним для зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом в анамнезі.
У контрольованих клінічних дослідженнях езетимиб (в монотерапії або у поєднанні зі статином) значно знижував концентрацію ОХС, ХС-ЛПНЩ, АпоВ і ТГ і підвищував концентрацію ХС-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
Крім того, езетимиб не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів А, D і Е, на протромбіновий час і, на відміну від інших типів гіполіпідемічних засобів, не порушував вироблення стероїдних гормонів у корі надниркових залоз.
Клінічна ефективність
Розувастатин + езетимиб
Недостатня ефективність монотерапії статинами (у тому числі терапія розувастатином) та користь при додаванні до терапії езетимибу заснована на клінічному дослідженні, в якому підвищувалася гіполіпідемічна ефективність розувастатину у 1385 пацієнтів групи високого ризику.
У багатоцентровому, проспективному, обсерваційному, неінтервенційному відкритому дослідженні 1077 із 1385 пацієнтів належали до категорії дуже високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У ході 3-місячного періоду лікування у всій популяції пацієнтів у цілому концентрація ОХС знизилася на 25,2 %, концентрація
ХС-ЛПНЩ на 35%, концентрація ТГ на 21%, а концентрація ХС-ЛПЗЩ підвищилася на 5,1%. На момент закінчення дослідження цільового показника ХС-ЛПНЩ (100 мг/дл) досягли 58 % пацієнтів, цільового показника ХС-ЛПВЩ (40 мг/дл для чоловіків, 50 мг/дл для жінок) – 67 % пацієнтів, а цільового показника ТГ ( 150 мг/дл) - 48% пацієнтів.
Короткострокове лікування
Застосування комбінації розувастатину з езетимибом у дозі 10 мг на добу забезпечувало більш виражене зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та давало можливість більшій кількості пацієнтів досягати цільових показників ХС-ЛПНЩ.
Згідно з результатами клінічних досліджень езетимиб у поєднанні з розувастатином у дозі 5 мг або 10 мг на добу знижував концентрацію ХС-ЛПНЩ у плазмі крові на
21%. У той час, як збільшення добової дози розувастатину до 10 мг або 20 мг знижувало концентрацію ХС-ЛПНЩ на 5,7 %. Застосування розувастатину в дозі 5 мг на добу в поєднанні з езетимибом призводило до зниження концентрації ХС-ЛПНЩ більш виражено, ніж застосування 10 мг розувастатину, а застосування розувастатину в дозі 10 мг на добу в комбінації з езетимибом більше призводило до зниження концентрації ХС-ЛПНП. ступеня, ніж монотерапія розувастатином у дозі 20 мг на добу.
У порівнянні з підвищенням дози розувастатину, додавання езетимибу призводило до статистично значущого збільшення частоти досягнення концентрацій ХС-ЛПНГ <70 або <100 мг/дл, та <70 мг/дл у всіх пацієнтів; викликало статистично значуще збільшення концентрації ОХС, ХС-не-ЛПВП і АпоВ, і призводило до аналогічних ефектів щодо інших показників ліпідного обміну. У порівнянні з подвоєнням дози розувастатину, езетимиб у дозі 10 мг на добу спільно з розувастатином у добовій дозі 5 мг або 10 мг забезпечував більш виражене покращення показників ліпідного обміну.
Довгострокові ефекти
Одночасне інгібування абсорбції та синтезу ХС забезпечує стабільне та виражене зниження концентрації ХС-ЛПНЩ. Пацієнти з ішемічною хворобою серця, у яких концентрація ХС-ЛПНГ становила >70 мг/дл після лікування аторвастатином у дозі 10 мг на добу або розувастатином у дозі 2,5 мг на добу, були розподілені у дві групи, одна з яких отримувала лікування езетимибом. у дозі 10 мг на добу + статин (N = 78), інша – подвійною дозою статинів (N = 72) протягом 52 тижнів. Більше виражене зниження концентрації ХС-ЛПНГ спостерігалося і зберігалося аж до 52 тижнів у групі, яка отримувала лікування езетимибом + статин, тоді як концентрація ХС-ЛПНГ повторно підвищувалася через 12 тижнів у групі, що отримувала лікування подвійною дозою статину.
Пацієнти дитячого віку
Застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказане через відсутність даних про безпеку та ефективність (див. розділ «Протипоказання»).
Фармакокінетика:
Середні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальні плазмові концентрації (Cmax) для розувастатину та езетимибу не відрізнялися у груп пацієнтів у монотерапії препаратом та при одночасному застосуванні розувастатину 10 мг та езетимибу 10 мг.
Всмоктування Cmax розувастатину досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%.
Після прийому внутрішньо езетимиб швидко абсорбується та інтенсивно кон'югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Cmax досягається протягом 1-2 годин для езетимибу-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимибу. Абсолютну біодоступність езетимибу не можна визначити, оскільки речовина практично нерозчинна у воді.
Прийом їжі (з високим вмістом жирів або без) не впливав на біодоступність езетимибу при застосуванні його у вигляді таблеток. Езетиміб можна приймати з їжею або натщесерце.
Розподіл
Розувастатин інтенсивно захоплюється клітинами печінки, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном.
Езетиміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7 % та 88-92 % відповідно.
Метаболізм
Розувастатин біотрансформується у печінці невеликою мірою (близько 10 %), оскільки є непрофільним субстратом для ізоферментів системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою.
Основними метаболітами розувастатину є N-дисметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-дисметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, дія лактонових метаболітів клінічно не значуща. Більше 90 % фармакологічної активності інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами.
Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетиміб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Концентрації езетимибу та езетимиб-глюкуроніду (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20 % та 80-90 % відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (T1/2) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 год
.
Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник, частина, що залишилася, – нирками. T1/2 становить приблизно 19 годин, не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середнє значення геометричного плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 217%). Як і у разі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес печінкового захоплення препарату залучено специфічний мембранний поліпептид – переносник ОАТР-С, який виконує важливу роль у його печінковій елімінації.
Після прийому внутрішньо 20 мг 14С-міченого езетимибу, у плазмі крові було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального вмісту радіоактивних компонентів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних сполук було виведено через кишечник із жовчю, 11% – через нирки. Через 48 годин радіоактивних продуктів у плазмі крові виявлено не було.
Лінійність: системна дія розувастатину збільшується пропорційно дозі. Відсутні зміни фармакокінетичних параметрів під час щоденного прийому.
Особливі групи пацієнтів
Печінкова недостатність
Розувастатин: у пацієнтів з оцінкою в 7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю не виявлено збільшення T1/2 розувастатину; у пацієнтів з оцінкою у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відмічено подовження T1/2 у 2 рази. Досвід застосування препарату у пацієнтів із більш вираженими порушеннями функції печінки відсутній.
Езетиміб: після одноразового прийому езетимибу у дозі 10 мг на добу середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більше у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день. проти здоровими добровольцями. Для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі,
Ниркова недостатність
Розувастатин: у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості плазмові концентрації розувастатину або N-дисметилрозувастатину суттєво не змінюються. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові вища у 3 рази, а N-дисметилрозувастатину – у 9 разів, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50% вища, ніж у здорових добровольців.
Езетиміб: після одноразового прийому езетимибу в добовій дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (N = 8; кліренс креатиніну [КК] < 30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) середня AUC для сумарного езетимибу збільшувалася приблизно у 5 рази порівняно зі здоровими пацієнтами (N = 9). Цей результат не можна розцінювати як клінічно значущий. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Додатковий пацієнт у цьому дослідженні (що переніс трансплантацію нирки та отримував велику кількість лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав 12-кратне збільшення значення AUC сумарного езетимибу.
Вік та стать
Розувастатин: клінічно значущої дії віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих пацієнтів не відзначалося.
Езетиміб: плазмові концентрації сумарного езетимибу приблизно у 2 рази вищі у пацієнтів похилого віку (> 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18-45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були порівняні у літніх та молодших пацієнтів, які приймали езетимиб. Пацієнтам похилого віку корекцію дози проводити не потрібно.
Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (приблизно на 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки можна порівняти у чоловіків і жінок, які приймають езетимиб, тому корекція дози не потрібна.
Етнічні групи
Розувастатин: AUC та Cmax у представників монголоїдної раси (японці, китайці, філіппінці, в'єтнамці та корейці) у 2 рази вищі, ніж у представників європеоїдної раси. У індійців середнє значення AUC і Cmax збільшено приблизно 1,3 разу. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив відсутність клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці між групами осіб європеоїдної та негроїдної рас.
Генетичний поліморфізм
Розувастатин: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення AUC розувастатину в 1,6 та 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLCO1B1 с.521TT та ABCG2 с.421. В даний час специфічне генотипування у клінічній практиці не застосовується, але для пацієнтів із відомим поліморфізмом рекомендується менша добова доза розувастатину.
Вагітність та годування груддюЗастосування комбінації розувастатин + езетимиб протипоказане при вагітності та у період грудного вигодовування (див. розділ «Протипоказання»). Жінки та дівчата з дітородним потенціалом мають використовувати ефективні методи контрацепції.
Клінічні
дані щодо застосування езетимибу при вагітності відсутні. Дослідження на тваринах із введенням езетимибу не виявили прямих та опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плоду, пологів та постнатального розвитку.
Оскільки холестерин та речовини, що синтезуються з холестерину, важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату при вагітності. У разі діагностування вагітності в процесі терапії препаратом прийом препарату має бути негайно припинено, а пацієнтка попереджена про потенційний ризик для плода.
Період грудного вигодовування
Дослідження на тваринах показали, що езетимиб і розувастатин були виявлені в молоці щурів. Дані про те, чи виділяється езетимиб у грудне молоко, відсутні.
При необхідності застосування препарату в період грудного вигодовування, зважаючи на можливість розвитку небажаних явищ у немовлят, слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.
Фертильність
Клінічні дані про вплив езетимибу чи розувастатину на фертильність людини відсутні.
Умови відпустки з аптекВідпускають за рецептом.
Побічні явищаДля оцінки частоти розвитку небажаних реакцій використовують наступні критерії Ради міжнародних організацій з медичних наук (CIOMS), якщо можна застосувати: дуже часто - > 10 %; часто -> 1 та < 10%; нечасто -> 0,1 та < 1%; рідко -> 0,01 та < 0,1 %; дуже рідко – < 0,01 %; частота невідома (неможливо оцінити виходячи з наявних даних).
Небажані реакції, зареєстровані раніше при застосуванні окремих компонентів лікарського препарату (езетимібу або розувастатину), можуть спостерігатися і при терапії препаратом.
У клінічних дослідженнях тривалістю 112 тижнів езетимиб у дозуванні 10 мг на добу застосовувався як монотерапія у 2396 пацієнтів, у поєднанні зі статином у 11 308 пацієнтів та у поєднанні з фенофібратом у 185 пацієнтів.
Зазвичай небажані реакції були слабовираженими та тимчасовими. Загальна частота розвитку побічних ефектів при використанні езетимибу та плацебо була однаковою. Аналогічним чином частота припинення терапії внаслідок розвитку небажаних реакцій при застосуванні езетимибу та плацебо була порівнянною.
Небажані реакції, що спостерігаються при терапії розувастатином, як правило, є слабко вираженими та тимчасовими. Менше 4% пацієнтів, які отримували розувастатин у контрольованих клінічних дослідженнях, достроково припинили участь унаслідок розвитку несприятливих побічних явищ.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія2; частота невідома - тромбоцитопенія5.
Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк2; частота невідома – реакції гіперчутливості (включаючи висипання, кропив'янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк)5.
Порушення ендокринної системи: часто – цукровий діабет1,2.
Порушення з боку метаболізму та харчування: нечасто – зниження апетиту3.
Порушення психіки: частота невідома – депресія2,5.
Порушення з боку нервової системи: часто - головний біль2,4, запаморочення2; нечасто – парестезія4; дуже рідко – полінейропатія2, амнезія2; частота невідома – периферична нейропатія2, порушення сну (включаючи безсоння та кошмарні сновидіння)2, запаморочення5, парестезія5.
Порушення з боку судин: нечасто – припливи3, артеріальна гіпертензія3.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – кашель3; частота невідома - кашель2, задишка2,5.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор2, нудота2, біль у животі2,3, діарея3, метеоризм3; нечасто – диспепсія3, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба3, нудота3, сухість у роті4, гастрит4; рідко – панкреатит2; частота невідома - діарея2, панкреатит5, запор5.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко – підвищення активності печінкових трансаміназ2; дуже рідко – жовтяниця2, гепатит2; частота невідома – гепатит5, жовчнокам'яна хвороба5, холецистит5.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж шкіри 2,4, висип 2,4, кропив'янка 2,4; частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона2, еритема5.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія2,4; нечасто – артралгія3, м'язові спазми3, біль у шиї3, біль у спині4, м'язова слабкість4, біль у кінцівках4; рідко - міопатія (включаючи міозит)2, рабдоміоліз2, вовчаковий синдром, розрив м'язу; дуже рідко - артралгія2; частота невідома – імуноопосередкована некротизуюча міопатія2, ураження сухожиль, іноді ускладнені розривом2, м'язовий біль5, міопатія/рабдоміоліз5.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко – гематурія2.
Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко – гінекомастія2.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ)4; нечасто – підвищення активності АЛТ та/або АСТ3, підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) у плазмі крові3, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази3; відхилення від норми показників функціональної проби печінки3.
Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія2, стомлюваність3; нечасто – біль у грудях3, біль3, астенія4, периферичні набряки4; частота невідома - набряки2, астенія5.
1 – для розувастатину частота залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози в крові натще > 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м, підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі);
2 – профіль небажаних реакцій, що спостерігаються при терапії розувастатином, заснований на даних клінічних досліджень та великому досвіді післяреєстраційного застосування.;
3 – монотерапія езетимибом. Небажані реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетимиб (N = 2396), частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (N = 1159);
4 – езетимиб, який приймається у поєднанні зі статинами. Небажані реакції спостерігалися у пацієнтів, які приймали езетимиб у поєднанні зі статинами (N = 11 308), частіше, ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію статинами (N = 9361);
5 – додаткові небажані реакції на езетимиб, зазначені у звіті про післяреєстраційне застосування. У зв'язку з тим, що дані небажані реакції були виявлені за допомогою отриманих спонтанних повідомлень, дійсна частота їх розвитку невідома і не оцінюється.
Як і у разі застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій має, в основному, дозозалежний характер.
Вплив на функцію нирок
У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалася переважно канальцева протеїнурія, що виявляється за допомогою індикаторних смужок. Зміна вмісту білка в сечі від повної відсутності або слідів до показника ++ і більше відзначалося менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували дози 10 та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів, які отримували дозу 40 мг.
При застосуванні дози 20 мг спостерігалося незначне збільшення концентрації білка в сечі (від повної відсутності або слідів до показника +). У більшості випадків протеїнурія стає менш вираженою або спонтанно дозволяється при продовженні терапії. Аналіз даних клінічних досліджень та досвід постреєстраційного застосування препарату дотепер не виявив наявність причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.
У пацієнтів, які отримували розувастатин, спостерігалися випадки розвитку гематурії, і, згідно з даними клінічних досліджень, вона розвивалася рідко.
Вплив на скелетні м'язи
Вплив на скелетні м'язи, наприклад, розвиток міалгії, міопатії (у тому числі міозиту) і в поодиноких випадках рабдоміолізу відзначався у пацієнтів, які отримували розувастатин у будь-яких дозах і особливо в дозах понад 20 мг.
У пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення активності КФК, яке в більшості випадків було слабко вираженим, безсимптомним та тимчасовим. При збільшенні концентрації КФК (більш ніж 5 разів порівняно з ВГН) прийом препарату слід припинити (див. розділ «Особливі вказівки»).
Вплив на функцію печінки
Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення концентрації трансаміназ, яке в більшості випадків було слабко вираженим, безсимптомним та тимчасовим.
Зареєстрована частота розвитку рабдоміолізу, серйозних ниркових та печінкових порушеннях (що включають переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) була більш високою при дозі 40 мг.
При застосуванні деяких статинів спостерігаються такі небажані реакції: -
порушення сну, у тому числі безсоння і кошмарні сновидіння;
-Амнезія;
-Статева дисфункція;
-Депресія;
-Рідкісні випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалій терапії (див. розділ «Особливі вказівки»).
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень
У контрольованих клінічних дослідженнях з оцінки монотерапії частота клінічно значущого підвищення концентрації трансаміназ у сироватці крові (АЛТ та/або АСТ) не менше ніж у 3 рази порівняно з ВГН при послідовних вимірах була аналогічною при застосуванні езетимибу (0,5%) та плацебо ( 0,3%). У дослідженнях комбінованої терапії частота зазначеного явища становила 1,3% у пацієнтів, які отримували езетимиб у поєднанні зі статином, та 0,4% у пацієнтів, які отримували монотерапію статином. Таке підвищення, як правило, мало безсимптомний характер, не супроводжувалося холестазом і нормалізувалося після припинення терапії або при продовженні лікування (див. розділ «Особливі вказівки»).
У клінічних дослідженнях підвищення активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВГН було зареєстровано у 4 із 1674 пацієнтів (0,2%), які отримували монотерапію езетимибом, та у 1 із 786 пацієнтів (0,1%), які отримували плацебо, а також у 1 з 917 пацієнтів (0,1%), які отримували езетимиб зі статином, та у 4 з 929 пацієнтів (0,4%), які отримували монотерапію статином. Частота розвитку міопатії або рабдоміолізу, пов'язаних з прийомом езетимибу, не перевищувала таку у відповідній контрольній групі, яка отримувала плацебо або монотерапію статином (див. розділ «Особливі вказівки»).
особливі вказівкиВплив на скелетні м'язи
У період постмаркетингового застосування езетимибу повідомлялося про випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвивався рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимибом. Проте дуже рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу при застосуванні езетімібу в монотерапії та при його одночасному застосуванні з препаратами, застосування яких характеризується підвищеним ризиком розвитку рабдоміолізу.
Про вплив на скелетну мускулатуру, наприклад, про розвиток міалгії, міопатії та в поодиноких випадках про рабдоміоліз, повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у всіх дозах та, особливо, при застосуванні доз понад 20 мг на добу. Про дуже поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу повідомлялося на фоні застосування езетимибу в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази. Фармакодинамічна взаємодія не можна виключити, і при їх комбінованому використанні слід бути обережними. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, частота розвитку рабдоміолізу, пов'язаного з розувастатином, при постмаркетинговому застосуванні була вищою за використання дози 40 мг.
Якщо при появі м'язових симптомів виникає підозра на міопатію або діагноз підтверджений показником КФК, що більш ніж у 10 разів перевищує ВГН, застосування препарату та будь-яких інших препаратів, які пацієнт приймає одночасно, слід негайно припинити. Усі пацієнти, які починають терапію комбінацією розувастатин + езетимиб, повинні бути поінформовані про ризик розвитку міопатії та про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-який незрозумілий м'язовий біль, хворобливість м'язів, слабкість або спазми, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою.
У клінічному дослідженні за участю 18 144 пацієнтів з ІХС і отримували комбінацію симвастатин + езетимиб у дозуванні 40 мг + 10 мг щодня (N = 9067) або монотерапію симвастатином у дозуванні 40 мг щороку (N = 907 , частота розвитку міопатії склала 0,2 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетимиб, і 0,1 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де міопатія визначалася як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше, ніж у 10 разів вище ВГН або двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН. Частота розвитку рабдоміолізу склала 0,1 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетимиб, та 0,2 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин,
Визначення активності КФК Активність КФК не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності можливої альтернативної причини підвищення активності КФК, яка може спотворити інтерпретацію результату. Якщо вихідні показники КФК достовірно підвищені (у 5 разів вище за ВГН), то через 5-7 днів слід виконати контрольне дослідження. Якщо повторне дослідження підтверджує вихідне підвищення активності КФК, лікування не слід розпочинати.
До лікування
При застосуванні комбінації розувастатин + езетимиб так само, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, пацієнтам з наявними факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу слід бути обережними (див. розділ «З обережністю»). Такі фактори включають:
-Порушення функції нирок;
-Гіпотиреоз;
-Анамнез спадкових м'язових захворювань, у т. ч. сімейний;
-міотоксичність на фоні прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі;
-надмірне вживання алкоголю;
-Стани, які можуть призводити до підвищення плазмової концентрації розувастатину;
-Вік старше 70 років;
-одночасний прийом фібратів.
Слід оцінити співвідношення ризику та користі та, у разі потреби терапії комбінацією розувастатин + езетимиб, проводити клінічне спостереження за пацієнтом під час лікування. При суттєвому підвищенні активності КФК (у 5 разів вище за ВГН) лікування починати не слід.
Під час лікування
Слід негайно звернутися до лікаря при несподіваній появі м'язових болів, м'язової слабкості або спазмах, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У разі даних станів необхідно визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більш ніж у 5 разів вища за ВГН), або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена менш ніж у 5 разів порівняно з ВГН). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення розувастатину або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у менших дозах при ретельному спостереженні за станом пацієнта.
Рутинний контроль активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначено дуже рідкісні випадки розвитку імуноопосередкованої некротизуючої міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкості проксимальних м'язів та підвищення активності КФК у сироватці під час лікування або після прийому статинів, у тому числі розувастатину. У таких випадках може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імуносупресивними засобами. Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі розувастатину та супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків розвитку міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідзнижувальних дозах (понад 1 г/добу), азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеази ВІЛ та макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, одночасне застосування комбінації розувастатин + езетимиб та гемфіброзилу не рекомендується. Повинно бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої користі при одночасному застосуванні комбінації розувастатин + езетимиб та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Прийом комбінації розувастатин + езетимиб у дозі 40 мг + 10 мг з фібратами протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Препарат не повинен застосовуватися у пацієнтів при гострих, небезпечних станах, що свідчать про розвиток міопатії або схильні до розвитку ниркової недостатності, вторинної по відношенню до рабдоміолізу (сепсис, артеріальна гіпотензія, широке хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні ).
«Пічкові» трансамінази
У контрольованих клінічних дослідженнях із застосуванням комбінації езетимибу та статину спостерігалося послідовне підвищення активності «печінкових» трансаміназ (у 3 і більше разів вище за ВГН). Згідно з результатами клінічного дослідження частота послідовних підвищень активності «печінкових» трансаміназ (не менше ніж у 3 рази вище за ВГН) становила 2,5 % у групі пацієнтів, які приймали комбінацію симвастатин + езетіміб у дозуванні 40 мг + 10 мг, та 2,3 % у групі пацієнтів, які приймали лише симвастатин у дозі 40 мг (див. розділ «Побічна дія»).
При одночасному застосуванні езетимибу з розувастатином слід виконувати обстеження функції печінки на момент початку лікування та згодом за наявності клінічних показань.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід обережно застосовувати розувастатин у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки (див. розділ «З обережністю»). Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату слід припинити або зменшити дозу, якщо активність «печінкових» трансаміназ у плазмі крові перевищує ВГН у 3 рази та більше.
Частота серйозних небажаних явищ з боку печінки, що включають переважно підвищення активності «печінкових» трансаміназ, при постреєстраційному застосуванні була вищою при використанні дози 40 мг розувастатину.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань має проводитися на початок лікування препаратом.
Печінкова недостатність
Застосування комбінації розувастатин + езетимиб у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) протипоказане через відсутність достатніх клінічних даних щодо впливу підвищеної експозиції езетимибу на цю групу пацієнтів.
Вплив на функцію нирок
У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (в основному 40 мг на добу), повідомлялося про розвиток канальцевої протеїнурії, яка в більшості випадків була скороминущою. Розвиток протеїнурії не свідчив про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають комбінацію розувастатин + езетимиб у дозі 40 мг + 10 мг, рекомендується регулярно контролювати показники функції нирок під час лікування.
Цукровий діабет 2 типу
При застосуванні статинів можливе підвищення концентрації глюкози у крові. У деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету такі зміни можуть призводити до його маніфестації, що є показанням для призначення гіпоглікемічної терапії. Однак зниження ризику судинних захворювань на фоні прийому статинів перевищує ризик розвитку цукрового діабету, тому даний фактор не повинен бути підставою для скасування лікування статинами. За пацієнтами групи ризику (концентрація глюкози в крові натще 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, гіпертригліцеридемія, артеріальна гіпертензія в анамнезі) слід встановити лікарське спостереження та регулярно проводити контроль біохімічних параметрів.
У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % при застосуванні розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів з концентрацією глюкози у крові натщесерце від 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Інтерстиціальне захворювання легень
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень, яке може виявлятися у вигляді задишки, непродуктивного кашлю та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень необхідно припинити терапію комбінацією розувастатин+езетиміб.
Інгібітори протеази ВІЛ Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у пацієнтів, які отримували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази ВІЛ у комбінації з ритонавіром. Слід оцінити користь гіполіпідемічної дії розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази ВІЛ та потенційний ризик впливу підвищених плазмових концентрацій розувастатину на початку лікування або при підвищенні дози розувастатину. Одночасне застосування певних інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується доти, доки дозу розувастатину не буде відповідно скориговано (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Фібрати
Безпека та ефективність застосування езетимибу одночасно з фібратами (крім фенофібрату) недостатньо вивчена.
При підозрі на жовчнокам'яну хворобу необхідно провести дослідження жовчного міхура, слід припинити терапію або підібрати альтернативну гіполіпідемічну терапію.
Антикоагулянти
При одночасному застосуванні з варфарином (або іншим кумариновим антикоагулянтом) або флуїндіоном слід здійснювати регулярний контроль МНО (див. розділ «З обережністю» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Фузидова кислота
Комбінація розувастатин + езетимиб не повинна застосовуватися спільно з фузидовою кислотою або протягом 7 днів після застосування фузидової кислоти. Пацієнти, які регулярно приймають фузидову кислоту, повинні припинити терапію статинами. Повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які одержують цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами»). Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря з появою симптомів м'язової слабкості чи болю.
Терапію статинами можна відновити через 7 днів після останнього прийому фузидової кислоти. У випадках, коли застосування фузидової кислоти необхідне, наприклад, при лікуванні важких інфекцій, необхідність спільної терапії препаратом та фузидовою кислотою має розглядатися індивідуально та проводитись під ретельним наглядом лікаря.
Етнічні групи
В ході фармакокінетичних досліджень серед представників монголоїдної раси відмічено збільшення концентрації розувастатину в плазмі порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів європеоїдів.
Діти та підлітки
Застосування препарату Зенон у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказане через відсутність даних про безпеку та ефективність (див. розділ «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Лактоза
Препарат містить лактозу. У пацієнтів з рідкими вродженими станами, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або глюкозно-галактозою мальабсорбцією, застосування препарату протипоказане.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Зважаючи на ймовірність появи запаморочення при прийомі комбінації розувастатин + езетимиб необхідно бути обережним при керуванні транспортними засобами та механізмами.
Умови зберіганняПри температурі не вище 30С в оригінальній упаковці (блістер у картонній пачці).
Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди, не розжовуючи і не подрібнюючи, запиваючи водою.
До початку терапії препаратом Зенон® необхідно почати дотримуватися стандартної гіполіпідемічну дієту та продовжувати дотримуватись її під час лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально залежно від показань та терапевтичної відповіді, беручи до уваги поточні загальноприйняті рекомендації щодо цільових концентрацій ліпідів.
Початок лікування або корекція дози (якщо це необхідно) рекомендується проводити з монокомпонентами і після визначення належних доз можливий перехід до застосування фіксованої комбінації з відповідним дозуванням.
Рекомендована доза препарату Зенон 1 таблетка на добу.
Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Одночасне застосування з секвестрантами жовчних кислот
Препарат Зенон® слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот.
Дитячий вік
Застосування препарату Зенон® у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказано через недостатні дані про безпеку та ефективність (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти старше 70 років
Початкова доза розувастатину 5 мг рекомендується у пацієнтів віком від 70 років. Препарат Зенон не підходить для початкової терапії для цієї групи пацієнтів. Початок лікування або корекція дози (якщо це необхідно) повинен виконуватися тільки з монокомпонентами, і після визначення належних доз можливий перехід до застосування фіксованої комбінації з відповідним дозуванням.
Пацієнти з порушенням функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. Застосування препарату Зенон протипоказане у пацієнтів із середнім (7-9 балів за шкалою Чайлд-Пью) або тяжким (більше 9 балів за шкалою Чайлд-Пью) порушенням функції печінки. Препарат Зенон протипоказаний у пацієнтів із захворюваннями печінки в активній фазі (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з порушенням функції нирок
Препарат у дозі 40 мг + 10 мг протипоказаний у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв). Застосування препарату Зенон у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) протипоказане для всіх дозувань (див. розділ «Протипоказання»).
Етнічні групи
Під час вивчення фармакокінетичних параметрів розувастатину відмічено збільшення його системної концентрації у представників монголоїдної раси (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід враховувати цей факт при застосуванні комбінації розувастатин + езетимиб у пацієнтів монголоїдної раси. Рекомендована початкова доза розувастатину становить 5 мг на добу. Препарат Зенон не підходить для початкової терапії для цієї групи пацієнтів. Для початку лікування чи корекції дози слід використовувати монокомпонентні препарати. Застосування препарату Зенон у дозі 40 мг + 10 мг у представників монголоїдної раси протипоказане (див. розділ «Протипоказання).
Генетичний поліморфізм
У носіїв генотипів SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення AUC розувастатину порівняно з носіями генотипів SLC01B1 с.521TT та ABCG2 с.421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендоване максимальне дозування препарату Зенон становить 20 мг + 10 мг 1 раз на добу.
Пацієнти зі схильністю до міопатії
Рекомендована початкова добова доза у пацієнтів з наявністю факторів, що схильні до міопатії, становить 5 мг розувастатину. Препарат Зенон не підходить для початкової терапії для цієї групи пацієнтів. Для початку лікування чи корекції дози слід використовувати монокомпонентні препарати.
Застосування препарату Зенон у дозі 40 мг + 10 мг у пацієнтів, які мають у сімейному анамнезі спадкові м'язові захворювання, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Супутня терапія
Розувастатин є субстратом різних білків-переносників (наприклад, OATP1B1 та BCRP). При одночасному застосуванні препарату Зенон з лікарськими препаратами, що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі крові за рахунок взаємодії з транспортними білками (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром) (включаючи рабдоміоліз) (див. розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому препарату Зенон. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідне, слід ознайомитися з інструкцією щодо застосування препаратів перед призначенням одночасно з препаратом Зенон®,
ІнформаціяЗовнішній вигляд товару може відрізнятись від зображеного на фотографії. Є протипоказання. Необхідно ознайомитися з інструкцією або проконсультуватися з фахівцем
Відео на схожу темуІнформація щодо даного товару
Товар Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт производится компанией САНОФИ РОССИЯ. Само производство расположено в стране Турция.
На нашем сайте в свободном доступе можно купить Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт и заказать через корзину сайта доставку прямо в руки. В поисках Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт в Украине? Вы в нужном месте! Купить можно как в больших городах (Киев, Винница, Кропивницкий, Полтава, Харьков, Днепр, Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы), так и в маленьких городах и даже сёлах! Отправка наших товаров производится в день заказа или на следующий рабочий день.
Если Вас заинтересовал этот товар, обратите внимание на такие товары схожего действия: Зенон таб 10 мг+10 мг 30 шт Зенон таб 10 мг+10 мг 30 шт, Зенон таб 10 мг+10 мг 90 шт Зенон таб 10 мг+10 мг 90 шт, Зенон таб 20 мг+10 мг 90 шт Зенон таб 20 мг+10 мг 90 шт, Зенон таб 40 мг+10 мг 30 шт Зенон таб 40 мг+10 мг 30 шт, Розулип плюс капс. 10мг+10мг 30 шт Розулип плюс капс. 10мг+10мг 30 шт, Розулип плюс капс. 20мг+10мг 30 шт Розулип плюс капс. 20мг+10мг 30 шт, Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт, Роксера Плюс таб 20 мг+10 мг 30 шт Роксера Плюс таб 20 мг+10 мг 30 шт, Роксера плюс таб п/об пленочной 40мг+10мг 30 шт Роксера плюс таб п/об пленочной 40мг+10мг 30 шт.
Пока нет комментариев