Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт
Топ продаж
Суперцена
Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт инструкция
Склад та опис
Активна речовина:
1 таблетка містить: розувастатин кальцію 10,4 мг, еквівалентно розувастатину 10 мг; езетимиб 10 мг
Допоміжні речовини:
Целюлоза мікрокристалічна РН-112, лактоза, манітол, кросповідон, тип А, кроскармелоза натрію, магнію стеарат, повідон К 30, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний;
Плівкова оболонка: готова суміш для використання, що містить лактозу моногідрат, гіпромелозу, титану діоксид (Е171), триацетин; барвник заліза оксид жовтий (Е172)
Опис:
Круглі, злегка двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою світло-жовтого або світло-коричнево-жовтого, або світло-коричнево-жовтого кольору, з гравіюванням «R2» на одній стороні. Вид на зламі: шорстка маса білого або майже білого кольору з плівковою оболонкою світло-жовтого або світло-коричнево-жовтого, або світло-коричнево-жовтого кольору.
Форма випуску:
Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 10мг + 10мг. По 10 таблеток у блістері з комбінованого матеріалу ОПА/Ал/ПВХ – фольги алюмінієвої (OPA/Al/PVC-aluminium foil). По 3 блістери (по 10 таблеток) разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.
ПротипоказанняГіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад»;
Захворювання печінки в активній фазі (включаючи стійке підвищення активності «печінкових» трансаміназ та підвищення активності «печінкових» трансаміназ у сироватці крові більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВГН));
Порушення функції печінки середнього (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або тяжкого (> 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості;
Порушення функції нирок тяжкого ступеня (КК < 30 мл/хв);
Міопатія;
Одночасний прийом з софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром;
Одночасний прийом циклоспорину;
Вагітність, період грудного вигодовування, застосування у жінок дітородного віку, які не використовують адекватні методи контрацепції;
Непереносимість галактози, дефіцит лактази, глюкозогалактозна мальабсорбція;
Вік до 18 років (через недостатність даних про безпеку та ефективність).
З обережністю:
Стани, що свідчать про розвиток міопатії або схильні до розвитку ниркової недостатності, вторинної по відношенню до рабдоміолізу (сепсис, артеріальна гіпотензія, широке хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні порушення);
гіпотиреоз;
вік старше 70 років;
стани, за яких відмічено підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові;
пацієнти монголоїдної раси;
одночасне застосування з фібратами, антикоагулянтами непрямої дії, включаючи варфарин або флуїндіон;
міотоксичність на фоні прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі;
надмірне вживання алкоголю;
захворювання печінки в анамнезі або печінкова недостатність;
ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості (КК > 30 мл/хв).
Дозування10 мг + 10 мг
Показання до застосуванняПервинна гіперхолестеринемія/сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія: препарат Роксера® Плюс показаний дорослим пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа за Фредріксоном, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією озним методам лікування (наприклад , фізичні вправи, зниження маси тіла)
Препарат Роксера® Плюс показаний як замісна терапія пацієнтам, які отримують розувастатин та езетимиб у відповідних дозах.
Взаємодія з іншими лікарськими засобамиПротипоказані комбінації:
Розувастатин+езетиміб:
• Циклоспорин:
Одночасне застосування комбінації розувастатин+езетиміб із циклоспорином протипоказане;
Розувастатин:
• Циклоспорин:
Під час застосування комбінації розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину було в середньому в 7 разів вищим, ніж у здорових добровольців (див. Таблицю 1), така комбінація не впливає на плазмові концентрації циклоспорину;
Езетиміб:
• Циклоспорин:
У дослідженні за участю 8 пацієнтів з трансплантацією нирки в анамнезі та КК понад 50 мл/хв при терапії циклоспорином у постійних дозах одноразовий прийом езетимибу в дозі 10 мг викликав збільшення середнього значення AUC для сумарного езетимибу у 3,4 рази (діапазон від 2,3 до 7,9 рази) порівняно зі значеннями у популяції здорових добровольців, які отримували лише езетимиб в іншому дослідженні (n = 17). В іншому дослідженні у пацієнта з трансплантацією нирки та тяжкою нирковою недостатністю в анамнезі при прийомі циклоспорину та кількох інших лікарських засобів відзначалося збільшення впливу сумарного езетимибу у 12 разів у порівнянні зі значеннями у пацієнтів, які отримували монотерапію езетимибом, у групі контролю. У перехресному дослідженні з двома періодами у 12 здорових учасників, отримували езетимиб у дозі 20 мг щодня протягом 8 днів, одноразовий прийом 100 мг циклоспорину на 7-й день сприяв підвищенню значення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон зниження на 10% до підвищення на 51%) порівняно з одноразовим прийомом циклоспорину у дозі 100 мг. Контрольоване дослідження щодо оцінки впливу прийому езетимибу на дію циклоспорину при одночасному прийомі цих препаратів у пацієнтів з трансплантацією нирки не проводилося.
Не рекомендовані комбінації:
Розувастатин:
• Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати:
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до підвищення Сmах та AUC розувастатину в 2 рази. Грунтуючись на даних щодо специфічної взаємодії, не очікується значущої фармакокінетичної взаємодії розувастатину з фенофібратом, проте фармакодинамічна взаємодія виключити не можна. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідзнижувальні дози нікотинової кислоти (більше 1 г на добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, у зв'язку з тим, що дані препарати можуть самостійно викликати міопаті. як монотерапії (див. розділ «Особливі вказівки»). Одночасне застосування препарату у дозі 40 мг + 10 мг із фібратами протипоказане;
• Інгібітори протеази ВІЛ:
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування з інгібіторами протеази ВІЛ може спричинити значне збільшення експозиції розувастатину (див. Таблицю 2). У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого препарату на основі двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до збільшення значень AUC та Сmах розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та комбінацій деяких інгібіторів протеази ВІЛ може бути розглянуте після ретельної оцінки корекції дози на підставі очікуваного збільшення концентрації розувастатину в плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки», Таблиця 2);
• Інгібітори білків-переносників:
Розувастатин є субстратом для певних білків-переносників, включаючи транспортер печінкового переносу ОАТР1В1 та еффлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з іншими лікарськими препаратами, які є інгібіторами цих білків-переносників, може призводити до підвищення плазмових концентрацій розувастатину та підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки», Таблиця 2);
• Фузидова кислота:
Ризик розвитку міопатії, включаючи розвиток рабдоміолізу, може бути підвищений при одночасному застосуванні розувастатину та фузидової кислоти. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний чи фармакокінетичний, чи спільний) невідомий. Повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримують цю комбінацію. При необхідності систематичного застосування фузидової кислоти розувастатин повинен бути виключений з терапії на час лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливі вказівки»);
Езетиміб:
• Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати:
Пацієнти, які отримують фенофібрат та езетимиб, повинні бути обізнані про можливий ризик розвитку ЖКБ та захворювань жовчного міхура (див. розділи «З обережністю» та «Особливі вказівки»). При підозрі на ЖКБ необхідно провести дослідження жовчного міхура та скасувати прийом препарату. Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу з езетимибом помірно підвищувало концентрацію сумарного езетимибу (приблизно у 1,5 та 1,7 разів відповідно). Одночасне застосування езетимибу з іншими фібратами не вивчалося. Фібрати можуть збільшувати екскрецію холестерину в жовч, що, своєю чергою, може призвести до холелітіазу. У доклінічних дослідженнях езетимиб часом підвищував концентрацію ХС в жовчі. Ризик утворення каменів у жовчному міхурі, пов'язаний із терапевтичним застосуванням езетимибу, виключити не можна.
Інші взаємодії:
Розувастатин:
• Ізоферменти системи цитохрому Р450:
Результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є непрофільним субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. Не зазначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та CYP3A4);
• Антациди:
Одночасне застосування розувастатину та суспензії антацидів, що містить магнію та/або алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50 %. Даний ефект виражений слабше, якщо антациди застосовують через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося;
• Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К:
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування розувастатином або підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно одержують лікування антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином або іншим кумариновим антикоагулянтом), може призводити до підвищення МНО. Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може спричинити зниження МНО. У разі рекомендується проводити регулярний контроль МНО;
• Еритроміцин:
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призводить до зниження AUQo-t розувастатину на 20 % та Сmах розувастатину на 30 %. Ця взаємодія може бути викликана посиленням перистальтики кишківника, пов'язаного із застосуванням еритроміцину. Пероральні контрацептиви/замісна гормональна терапія (ЗГТ) Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватись при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатину та ЗГТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічний ефект і при застосуванні даного поєднання.
• Інші лікарські препарати:
На підставі результатів досліджень щодо специфічної взаємодії можна зробити висновок про те, що не очікується будь-якої клінічно значущої лікарської взаємодії розувастатину з дигоксином;
Езетиміб:
• Ізоферменти системи цитохрому Р450:
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетимиб не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Не спостерігалося жодної клінічно значущої взаємодії між езетимибом та іншими лікарськими препаратами на рівні метаболізму за участю ізоферментів CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 або N-ацетилтрансферазою;
• Антациди:
Одночасне застосування антацидів знижувало швидкість абсорбції езетимибу, але не впливало на його біодоступність. Таке зниження швидкості абсорбції не сприймається як клінічно значуще;
• Колестирамін:
Одночасне застосування колестираміну зменшувало середній показник AUC сумарного езетимибу (езетиміб + езетімібу глюкуронід) приблизно на 55 %. Ефект додаткового зниження концентрації ХС-ЛПНГ за рахунок одночасного застосування езетимибу та колестираміну може бути зменшений цією взаємодією;
• Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К:
Супутнє застосування езетимибу (10 мг один раз на добу) не впливало на біодоступність варфарину і протромбіновий час у дослідженні за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак є постреєстраційні повідомлення про підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) у пацієнтів, які приймали езетимиб одночасно з варфарином або флуїндіоном. При додаванні езетимибу до терапії варфарином (або іншим кумариновим антикоагулянтом) або флуїндіоном слід здійснювати моніторинг МНО (див. розділ "З обережністю");
• Інші лікарські препарати:
У дослідженнях клінічної взаємодії езетимиб не надавав жодного впливу на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу під час супутнього застосування. Циметидин при одночасному застосуванні з езетимибом не впливав на біодоступність езетимибу.
Взаємодія з лікарськими засобами, яка потребує корекції дози розувастатину (див. Таблицю 2):
Дозу розувастатину слід коригувати за необхідності його спільного застосування з лікарськими засобами, що збільшують його експозицію. Максимальну добову дозу розувастатину слід коригувати так, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють із розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза розувастатину при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції у 1,9 раза), з комбінацією ритонавіром + атазанавіром – 10 мг (збільшення експозиції у 3,1 раза).
Тікагрелор:
Тикагрелор може спричинити ниркову недостатність та може вплинути на виведення розувастатину нирками, збільшуючи ризик накопичення розувастатину. У деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня КФК та рабдоміолізу. При одночасному застосуванні тикагрелору та розувастатину рекомендується контроль функції нирок та КФК.
Якщо спостерігається збільшення AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу знижувати не потрібно, але слід бути обережним при збільшенні дози розувастатину вище 20 мг.
Таблиця 2. Вплив супутньої терапії на експозицію розувастатину (AUC, дані наведені в порядку зменшення) – результати опублікованих клінічних досліджень:
• Збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 2 і більше разів:
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревір (100 мг) 1 раз на добу 15 днів/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення в 7 4 рази;
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу 6 місяців/розувастатин 10 мг 1 раз на добу, 10 днів/Збільшення у 7,1 раза;
Даролутамід 600 мг 2 рази на добу 5 днів/розувастатин 5 мг одноразово/Збільшення у 5,2 раза;
Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу 14 днів/розувастатин 5 мг одноразово/Збільшення у 3,8 раза;
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу 8 днів/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення у 3,1 раза;
Симепревір 150 мг 1 раз на добу 7 днів/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення у 2,8 раза;
Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення у 2,7 раза;
Омбітавір 25 мг/паритапревір 150 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу/дасабувір 400 мг 2 рази на добу 14 днів/розувастатин 5 мг одноразово/Збільшення у 2,6 раза;
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу 11 днів/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення у 2,3 рази;
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу 7 днів/розувастатин 5 мг 1 раз на добу 7 днів/Збільшення у 2,2 рази;
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 17 днів/розувастатин 20 мг 1 раз на добу, 7 днів/Збільшення у 2,1 раза;
Клопідогрел 300 мг (навантажувальна доза), потім 75 мг через 24 години/розувастатин 20 мг одноразово/Збільшення у 2,0 раза;
Гемфіброзіл 600 мг 2 рази на добу 7 днів/розувастатин 80 мг одноразово/Збільшення в 1,9 раза;
• Збільшення експозиції розувастатину менш ніж у 2 рази:
Ельтромбопаг 75 мг 1 раз на добу 5 днів/розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення у 1,6 раза;
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 7 днів/розувастатин 10 мг 1 раз на добу, 7 днів/Збільшення у 1,5 раза;
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу 11 днів /розувастатин 10 мг одноразово/Збільшення в 1,4 раза;
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу/Немає даних/Збільшення в 1,4 рази;
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу 5 днів/розувастатин 10 мг або 80 мг одноразово/Збільшення у 1,4 рази*;
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу 14 днів/розувастатин 10 мг 1 раз на добу, 14 днів/Збільшення у 1,2 рази**;
• Зниження експозиції розувастатину:
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу 7 днів/розувастатин 80 мг одноразово/Зниження на 20 %;
Байкалін 50 мг 3 рази на добу 14 днів/розувастатин 20 мг одноразово/Зниження на 47 %.
Наступні лікарські препарати/комбінації препаратів не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 3 рази на добу 7 днів; флуконазол 200 мг один раз на добу 11 днів; фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу 8 днів; кетоконазол 200 мг двічі на добу 7 днів; рифампіцин 450 мг 1 раз на добу 7 днів; силимарин 140 мг 3 рази на добу 5 днів.
ПередозуванняУ разі передозування необхідно проводити симптоматичну терапію та підтримувальні заходи.
Розувастатин:
При одночасному прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатину не змінюються. Необхідний контроль функції печінки та сироваткової активності КФК. Гемодіаліз неефективний.
Езетіміб:
У клінічних дослідженнях застосування езетимибу в дозі 50 мг на добу у 15 здорових добровольців протягом 14 днів або 40 мг на добу у 18 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів була відмічена хороша переносимість препарату. При одноразовому введенні всередину езетимибу в дозах 5000 мг/кг щурам та мишам та 3000 мг/кг собакам проявів токсичності не спостерігалося. Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимибом, більшість із яких супроводжувалося розвитком небажаних реакцій (а разі їх виникнення вони були серйозними).
Фармакологічна дія
Фармакологічна група:
Комбінований гіполіпідемічний засіб (ГМГ-КоА-редуктази інгібітор + інгібітор абсорбції холестерину). Код АТХ: C10BA06.
Фармакодинаміка:
Препарат Роксера® Плюс є гіполіпідемічним препаратом, який селективно знижує абсорбцію холестерину (ХС) та деяких рослинних стеролів у кишечнику, а також пригнічує ендогенний синтез холестерину.
Розувастатин + езетимиб:
ХС надходить у плазму крові внаслідок всмоктування у кишечнику та ендогенного синтезу. Препарат Роксера® Плюс містить езетимиб та розувастатин, два гіполіпідемічні компоненти, що доповнюють один одного за механізмом дії. Комбінація розувастатин + езетимиб знижує підвищену концентрацію загального холестерину (ОХС) в плазмі крові, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), аполіпопротеїну В (Апо В), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів як різниця між концентрацією ОХС та концентрацією ХС-ЛПНЩ) і підвищує концентрацію в плазмі крові холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) шляхом подвійного інгібування, як абсорбції, так і синтезу ХС.
Розувастатин:
Розувастатин є гіполіпідемічним засобом із групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) - редуктази - ферменту, що перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередника ХС. Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛІНІ на поверхні гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ, інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи загальну концентрацію ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Знижує концентрації ХС-ЛПНЩ, ХС-не-ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПДНЩ, Апо В, знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ОХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-не-ЛПВЩ/ХС -ЛПЗЗ, Апо В/аполіпопротеїну A1 (Апо A1), підвищує концентрації ХС-ЛПВЩ та Апо А1. Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, до 4 тижня досягає максимуму і після цього залишається незмінним. Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією (з гіпертригліцеридемією або без неї) незалежно від расової приналежності, статі, віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією 11а та IIb типу за Фредріксоном (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ – близько 4,8% ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л. У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують розувастатин у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю (дослідження за участю 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація ХС-ЛПНГ менше 3 ммоль/л. При форсованій титрації у відкритому дослідженні у 42 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22 %.
Езетіміб:
Езетиміб інгібує всмоктування холестерину в кишечнику і ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимибу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимибу є транспортний білок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), відповідальний за всмоктування у кишечнику ХС та фітостеролів. Езетиміб локалізується в щітковій облямівці клітин тонкого кишечника і перешкоджає всмоктування холестерину, приводячи до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого зменшуються запаси холестерину в печінці і посилюється всмоктування холестерину з крові, в той час як статини інгібують синтез холестерину в печінці. Ці різні механізми доповнюють один одного, зумовлюючи зниження концентрації ХС у плазмі крові. У 2-тижневому клінічному дослідженні за участю 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією показано, що езетимиб знижував абсорбцію холестерину в тонкому кишечнику на 54% порівняно з плацебо. Селективність езетимибу щодо інгібування всмоктування холестерину визначалася в серії доклінічних досліджень. Езетиміб продемонстрував здатність інгібувати всмоктування 14С-холестерину і не впливав на всмоктування ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу і жиророзчинних вітамінів А і D. Результати епідеміологічних досліджень показали, що серцево-судинна концентрація ОХС та ХС-ЛПНЩ та у зворотній залежності від концентрації ХС-ЛПВЩ. Застосування езетимибу в комбінації зі статинами є ефективним для зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ОКС) в анамнезі. У контрольованих клінічних дослідженнях езетимиб (в монотерапії чи поєднані зі статином) значно знижував концентрації ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В та ТГ та підвищував концентрацію ХС-ЛПЗЗ у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Крім того, езетимиб не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів A, D і Е, на протромбіновий час і, на відміну від інших типів гіполіпідемічних засобів, не порушував вироблення стероїдних гормонів у корі надниркових залоз. У контрольованих клінічних дослідженнях езетимиб (в монотерапії чи поєднані зі статином) значно знижував концентрації ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В та ТГ та підвищував концентрацію ХС-ЛПЗЗ у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Крім того, езетимиб не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів A, D і Е, на протромбіновий час і, на відміну від інших типів гіполіпідемічних засобів, не порушував вироблення стероїдних гормонів у корі надниркових залоз. У контрольованих клінічних дослідженнях езетимиб (в монотерапії чи поєднані зі статином) значно знижував концентрації ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В та ТГ та підвищував концентрацію ХС-ЛПЗЗ у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Крім того, езетимиб не впливав на плазмові концентрації жиророзчинних вітамінів A, D і Е, на протромбіновий час і, на відміну від інших типів гіполіпідемічних засобів, не порушував вироблення стероїдних гормонів у корі надниркових залоз.
Клінічна ефективність.
Розувастатин + езетимиб:
Недостатня ефективність монотерапії статинами (у тому числі терапія розувастатином) та користь при додаванні до терапії езетимибу заснована на клінічному дослідженні, в якому підвищувалася гіполіпідемічна ефективність розувастатину у 1385 пацієнтів групи високого ризику. У багатоцентровому проспективному обсерваційному неінтервенційному відкритому дослідженні 1077 із 1385 пацієнтів належали до категорії дуже високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У ході 3-місячного періоду лікування у всій популяції пацієнтів у цілому концентрація ОХС знизилася на 25,2%, концентрація ХС-ЛПНЩ на 35%, концентрація ТГ на 21%, а концентрація ХС-ЛПЗЩ підвищилася на 5,1%. На момент закінчення дослідження цільового показника ХС-ЛПНЩ (100 мг/дл) досягли 58 % пацієнтів, цільового показника ХС-ЛПВЩ (40 мг/дл для чоловіків,
Короткострокове лікування:
Застосування комбінації розувастатину з езетимибом у дозі 10 мг на добу забезпечувало більш виражене зниження концентрації ХС-ЛПНЩ та давало можливість більшій кількості пацієнтів досягати цільових показників ХС-ЛПНЩ. Згідно з результатами клінічних досліджень, езетимиб у поєднанні з розувастатином у дозі 5 мг або 10 мг на добу знижував концентрацію ХС-ЛПНЩ у плазмі крові на 21 %. У той час, як збільшення добової дози розувастатину до 10 мг або 20 мг знижувало концентрацію ХС-ЛПНЩ на 5,7 %. Застосування розувастатину в дозі 5 мг на добу в поєднанні з езетимибом призводило до зниження концентрації ХС-ЛПНЩ більш виражено, ніж застосування 10 мг розувастатину, а застосування розувастатину в дозі 10 мг на добу в комбінації з езетимибом більше призводило до зниження концентрації ХС-ЛПНП. ступеня, ніж монотерапія розувастатином у дозі 20 мг на добу. У порівнянні з підвищенням дози розувастатину, додавання езетимибу призводило до статистично значущого збільшення частоти досягнення концентрацій ХС-ЛПНГ < 70 або < 100 мг/дл, і < 70 мг/дл у всіх пацієнтів, викликало статистично більш значуще зниження сироваткових концентрацій ОХС, Х не-ЛПВЩ, Апо В і призводило до аналогічних ефектів щодо інших показників ліпідного обміну. У порівнянні з подвоєнням дози розувастатину, езетимиб у дозі 10 мг на добу спільно з розувастатином у добовій дозі 5 мг або 10 мг забезпечував більш виражене покращення показників ліпідного обміну. 70 або < 100 мг/дл, і < 70 мг/дл у всіх пацієнтів, викликало статистично більш значуще зниження сироваткових концентрацій ОХС, ХС-не-ЛПВЩ, Апо В і призводило до аналогічних ефектів щодо інших показників ліпідного обміну. У порівнянні з подвоєнням дози розувастатину, езетимиб у дозі 10 мг на добу спільно з розувастатином у добовій дозі 5 мг або 10 мг забезпечував більш виражене покращення показників ліпідного обміну. 70 або < 100 мг/дл, і < 70 мг/дл у всіх пацієнтів, викликало статистично більш значуще зниження сироваткових концентрацій ОХС, ХС-не-ЛПВЩ, Апо В і призводило до аналогічних ефектів щодо інших показників ліпідного обміну. У порівнянні з подвоєнням дози розувастатину, езетимиб у дозі 10 мг на добу спільно з розувастатином у добовій дозі 5 мг або 10 мг забезпечував більш виражене покращення показників ліпідного обміну.
Довгострокові ефекти:
Одночасне інгібування абсорбції та синтезу ХС забезпечує стабільне та виражене зниження концентрації ХС-ЛПНЩ. Пацієнти з ІХС, у яких концентрація ХС-ЛПНГ становила > 70 мг/дл після лікування аторвастатином у дозі 10 мг на добу або розувастатином у дозі 2,5 мг на добу, були розподілені у дві групи, одна з яких отримувала лікування комбінацією езетимиб у дозування 10 мг на добу + статин (n=78), інша – подвійною дозою статинів (n=72) протягом 52 тижнів. Більше виражене зниження концентрації ХС-ЛПНГ спостерігалося і зберігалося аж до 52 тижнів у групі, яка отримувала лікування комбінацією езетимиб + статин, тоді як концентрація ХС-ЛПНГ повторно підвищувалася через 12 тижнів у групі, яка отримувала лікування подвійною дозою статину.
Пацієнти дитячого віку:
Застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказане через відсутність даних про безпеку та ефективність (див. розділ «Протипоказання»).
Фармакокінетика:
Середні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальні плазмові концентрації (Сmах) для розувастатину та езетимибу не відрізнялися у груп пацієнтів у монотерапії препаратом та при одночасному застосуванні 10 мг розувастатину та 10 мг езетимибу.
Всмоктування:
Смах розувастатину досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%. Після прийому внутрішньо езетимиб швидко абсорбується та інтенсивно кон'югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Схах досягається протягом 1-2 годин для езетимибу-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимибу. Абсолютну біодоступність езетимибу не можна визначити, оскільки речовина практично нерозчинна у воді. Прийом їжі (з високим вмістом жирів або без) не впливав на біодоступність езетимибу при застосуванні його у вигляді таблеток. Езетиміб можна приймати з їжею або натщесерце.
Розподіл:
Розувастатин інтенсивно захоплюється клітинами печінки, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99,7 % та 88 92 % відповідно.
Метаболізм:
Розувастатин біотрансформується у печінці невеликою мірою (близько 10 %), оскільки є непрофільним субстратом для ізоферментів системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму меншою мірою. Основними метаболітами розувастатину є N-дисметилрозувастатин та лактонові метаболіти. N-дисметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, дія лактонових метаболітів клінічно не значуща. Більше 90 % фармакологічної активності з інгібування циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами. Метаболізм езетимибу відбувається головним чином у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Езетиміб мінімально піддається окисному метаболізму (реакція І фази). Концентрації езетимибу та езетимиб-глюкуроніду (основні похідні езетимибу, що визначаються у плазмі крові) становлять 10-20 % та 80-90 % відповідно від загальної концентрації езетимибу у плазмі крові. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (ТА) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. що визначаються в плазмі крові) складають 10-20% і 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу в плазмі крові. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (ТА) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години. що визначаються в плазмі крові) складають 10-20% і 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимибу в плазмі крові. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення (ТА) для езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Виведення:
Близько 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді через кишечник, частина, що залишилася, - нирками. ТА становить приблизно 19 годин, не змінюється зі збільшенням дози препарату. Середнє значення геометричного плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 217%). Як і у разі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес печінкового захоплення препарату залучено специфічний мембранний поліпептид – переносник ОАТР-С, що виконує важливу роль у його печінковій елімінації. Після прийому внутрішньо 20 мг 14С-міченого езетимибу в плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (езетимиб + езетимиб-глюкуронід) від загального вмісту радіоактивних компонентів. Протягом 10 днів приблизно 78% прийнятих радіоактивних сполук було виведено через кишечник із жовчю, 11% – нирками.
Лінійність:
Системна дія розувастатину збільшується пропорційно дозі. Відсутні зміни фармакокінетичних параметрів під час щоденного прийому.
Печінкова недостатність:
• Розувастатин:
У пацієнтів з печінковою недостатністю, оціненою у 7 балів і нижче за шкалою Чайлд-П'ю, не виявлено збільшення Т'А розувастатину, у пацієнтів з печінковою недостатністю, оціненої у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, відзначено збільшення Т'А у 2 рази. Досвід застосування препарату у пацієнтів із більш вираженими порушеннями функції печінки відсутній;
• Езетиміб:
Після одноразового прийому езетимибу у дозі 10 мг на добу середнє значення AUC сумарного езетимибу було в 1,7 разу більше у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. У 14-денному дослідженні застосування езетимибу в дозі 10 мг на добу за участю пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7¬9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середнє значення AUC сумарного езетимибу збільшувалося в 4 рази на 1-й та 14-й день у порівнянні зі здоровими добровольцями. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості корекція дози препарату не потрібна. Оскільки наслідки збільшення значення AUC сумарного езетимибу невідомі,
Ниркова недостатність:
• Розувастатин:
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості плазмові концентрації розувастатину або N-дисметилрозувастатину суттєво не змінюються. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями вища у 3 рази, а N-дисметилрозувастатину – у 9 разів. Концентрація розувастатину в плазмі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50 % вища, ніж у здорових добровольців;
• Езетиміб:
Після одноразового прийому езетимибу в добовій дозі 10 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; КК < 30 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) середня AUC для сумарного езетимибу збільшувалася приблизно в 1,5 рази порівняно з здоровими пацієнтами (n=9). Цей результат не можна розцінювати як клінічно значущий. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Один пацієнт у цьому дослідженні (що переніс трансплантацію нирки та отримував велику кількість лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав 12-кратне збільшення значення AUC сумарного езетимибу.
Вік та стать:
Розувастатин:
Клінічно значущого впливу віку чи статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих пацієнтів не відзначалося;
• Езетиміб:
Плазмові концентрації сумарного езетимибу приблизно у 2 рази вищі у пацієнтів похилого віку (> 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18-45 років). Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки були порівняні у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів, які приймали езетимиб. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна. Концентрація сумарного езетимибу в плазмі крові трохи вища у жінок (приблизно на 20%), ніж у чоловіків. Ступінь зниження концентрації ХС-ЛПНГ та профіль безпеки можна порівняти у чоловіків і жінок, які приймають езетимиб, тому корекція дози не потрібна.
Етнічні групи:
• Розувастатин AUC та Cmax у представників монголоїдної раси (японці, китайці, філіппінці, в'єтнамці та корейці) у 2 рази вищі, ніж у представників європеоїдної раси. У індійців середні значення AUC та Cmax збільшені приблизно у 1,3 рази. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив відсутність клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці між групами осіб європеоїдної та негроїдної рас.
Генетичний поліморфізм:
Розувастатин:
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь у захопленні статинів гепатоцитами) та BCRP (ефлюксний транспортер). У носіїв генотипів SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС та ABCG2 (BCRP) с.421АА відзначалося збільшення AUC розувастатину в 1,6 та 2,4 рази відповідно у порівнянні з носіями генотипів SLC01B1 с.521ТТ та ABCG2 с.421. В даний час специфічне генотипування у клінічній практиці не застосовується, але для пацієнтів із відомим поліморфізмом рекомендується менша добова доза розувастатину.
Вагітність та годування груддюПрепарат Роксера® Плюс протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні методи контрацепції.
Вагітність:
Оскільки ХС та речовини, що синтезуються з ХС, важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази для плода перевищує користь застосування препарату при вагітності для матері. У ході досліджень у тварин було отримано обмежені дані про репродуктивну токсичність. У разі настання вагітності у процесі терапії застосування препарату має бути негайно припинено. Клінічних даних щодо застосування езетимибу при вагітності немає. Дослідження на тваринах із введенням езетимибу не виявили прямих та опосередкованих несприятливих ефектів щодо вагітності, розвитку ембріона/плоду, пологів та постнатального розвитку.
Період грудного вигодовування:
Препарат Роксера Плюс протипоказаний у період грудного вигодовування. Дослідження на тваринах показали, що розувастатин та езетимиб виділяються в молоко у щурів. Дані про виділення розувастатину та езетимибу у грудне молоко у людини відсутні.
Дані
клінічних досліджень щодо впливу езетимибу на фертильність у людини відсутні. Езетиміб не впливав на фертильність самців та самок щурів.
Умови відпустки з аптекЗа рецептом
Побічні явищаНебажані реакції, які спостерігаються при застосуванні розувастатину, зазвичай виражені незначно та проходять самостійно. Менше 4% пацієнтів, які приймали розувастатин, достроково вибули з контрольованих клінічних досліджень через розвиток небажаних реакцій. Профіль небажаних реакцій на розувастатин представлений на підставі даних клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування.
Небажані реакції спостерігалися при прийомі езетимибу в монотерапії (n = 2396) з частотою, що перевищує аналогічну частоту при прийомі плацебо (n = 1159), або при одночасному прийомі езетимибу зі статином (n = 11308) з частотою, що перевищує аналогічну частоту прийому статину монотерапії (n=9361). Постреєстраційні небажані реакції на езетимиб подано за даними звітів щодо застосування езетимибу в монотерапії або одночасно зі статином.
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я: дуже часто > 1/10, часто від > 1/100 до < 1/10, нечасто від > 1/1000 до < 1/100, рідко від > 1/ 10000 < 1/1000, дуже рідко < 1/10000, частота невідома - не може бути оцінена на основі наявних даних.
Розувастатин:
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: редко2-тромбоцитопенія;
Порушення з боку імунної системи: редко2- реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк;
Порушення з боку ендокринної системи: часто1,2 цукровий діабет 2 типу;
Порушення психіки: частота невідома2-депресія;
Порушення з боку нервової системи: часто2-головний біль, запаморочення; дуже редко2-полінейропатія, втрата пам'яті, периферична нейропатія; частота невідома2-порушення сну (включаючи безсоння та кошмарні сновидіння);
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома2-кашель, задишка;
Порушення з боку травної системи: часто2-запор, нудота, біль у животі; редко2-панкреатит; частота невідома2-діарея;
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: редко2-підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові; дуже рідко - жовтяниця, гепатит;
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто2- свербіж шкіри, шкірний висип, кропив'янка; частота невідома2-синдром Стівенса-Джонсона, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром);
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто2-міалгія; рідко2-міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз, вовчаковоподібний синдром, розрив м'язу; дуже рідко2-артралгія; частота невідома2-імуноопосередкована некротизуюча міопатія (ІОНМ), ураження сухожиль, іноді ускладнене розривом;
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже редко2-гематурія;
Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже редко2-гінекомастія;
Загальні розлади та порушення в місці введення: часто2-астенія; частота невідома2-набряки.
Езетимиб:
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома5-тромбоцитопенія;
Порушення з боку імунної системи: частота невідома5- реакції гіперчутливості (включаючи шкірні висипання, кропив'янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк);
Порушення з боку обміну речовин: зниження апетиту3 - зниження апетиту;
Порушення психіки: частота невідома5-депресія;
Порушення з боку нервової системи: часто4 - головний біль; частота невідома5-запаморочення; нечасто4,частота невідома5- парестезія;
Порушення з боку судин: нечасто3 - відчуття припливів до шкірних покривів;
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто3-кашель; частота невідома5-задишка;
Порушення з боку системи травлення: часто3-біль у животі, метеоризм, діарея; нечасто3-нудота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), сухість слизової оболонки порожнини рота, гастрит; частота невідома5-запор, панкреатит;
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома5-гепатит, жовчнокам'яна хвороба (ЖКЛ), холецистит;
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто4-шкірний свербіж, висипання на шкірі, кропив'янка; частота невідома5 - мультиформна еритема;
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто4-міалгія; нечасто3-артралгія, м'язові спазми3, біль у шиї; нечасто4-біль у спині, м'язова слабкість, біль у кінцівці; частота невідома5-міалгія, міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз;
Загальні розлади та порушення в місці введення: часто3- підвищена стомлюваність; нечасто3- біль у грудній клітці, біль; нечасто4-периферичні набряки, астенія; нечасто5-астенія;
Лабораторні та інструментальні дані: часто4 - підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) у плазмі крові; нечасто3 - підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) у плазмі крові, дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) у плазмі крові, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази у плазмі крові, відхилення від норми.
1. Частота народження для розувастатину буде залежати від наявності факторів ризику (концентрація глюкози в крові натще > 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищена концентрація II у плазмі крові, наявність артеріальної гіпертензії в анамнезі );
2. Небажані реакції, пов'язані із застосуванням розувастатину, зареєстровані на підставі проведених клінічних досліджень та післяреєстраційних досліджень;
3. Застосування езетимибу у монотерапії. Небажані реакції були виявлені у пацієнтів, які приймають езетимиб (n=2396) у порівнянні з плацебо (n=1159);
4. Застосування езетимибу у поєднанні зі статинами. Небажані реакції були виявлені у пацієнтів, які приймають езетимиб у комбінації зі статинами (n=11308) порівняно з монотерапією статинами (n=9261);
5. Додаткові небажані реакції, зазначені у звіті післяреєстраційного застосування езетимибу. У зв'язку з тим, що ці небажані реакції були виявлені за допомогою отриманих спонтанних повідомлень, частота їх розвитку невідома і не оцінюється.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів має в основному дозозалежний характер.
Опис окремих небажаних реакцій.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:
У пацієнтів, які отримують терапію розувастатином, може виявлятись протеїнурія. Зміна кількості білка в сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігалася менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували 10-20 мг розувастатину, і приблизно 3% пацієнтів, які отримували 40 мг розувастатину. Незначна зміна кількості білка (+) у сечі відзначалася при дозі 20 мг (при фоновому рівні від відсутності до слідових кількостей). У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок (нині причинно-наслідкового зв'язку між розвитком протеїнурії та гострим або прогресуючим захворюванням нирок не виявлено). На фоні застосування розувастатину спостерігалася гематурія,
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини:
Порушення з боку скелетних м'язів, наприклад, міалгія, міопатія (включаючи міозит), та у поодиноких випадках рабдоміоліз (з наявністю гострої ниркової недостатності або без неї) були зареєстровані у пацієнтів при застосуванні розувастатину, особливо при застосуванні доз понад 20 мг. При прийомі розувастатину спостерігалося дозозалежне підвищення активності КФК у плазмі. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та оборотним. У разі підвищення активності КФК у плазмі крові, що перевищує більш ніж 5 разів ВГН, слід відмінити прийом препарату.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:
При застосуванні розувастатину, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, спостерігається дозозалежне підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові у невеликої кількості пацієнтів, яке в більшості випадків протікало безсимптомно та оборотно.
Частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі крові) була більша при прийомі розувастатину в дозі 40 мг.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні небажані реакції:
• порушення сну, у тому числі безсоння та кошмарні сновидіння;
• амнезія;
• сексуальна дисфункція;
• депресія;
• поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалій терапії (див. розділ «Особливі вказівки»).
Лабораторні та інструментальні дані:
Послідовні клінічно значущі підвищення активності «печінкових» трансаміназ у сироватці крові (активність АЛТ та/або АСТ, що в 3 і більше разів перевищує ВГН) були порівняні при застосуванні езетимибу в монотерапії (0,5 %) та при прийомі плацебо (0,3 % ). При одночасному застосуванні езетимибу та статину частота виникнення даного небажаного явища склала 1,3 % у пацієнтів, які отримували комбінацію езетимибу та статину, та 0,4 % у пацієнтів, які отримували статин у монотерапії. Таке підвищення активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові зазвичай протікало безсимптомно, не супроводжувалося розвитком холестазу і поверталося до вихідного значення як при продовженні терапії, так і після відміни препарату (див. розділ "Особливі вказівки"). У клінічних дослідженнях із застосуванням езетимибу про підвищення активності КФК, перевищує в 10 і більше разів ВГН, повідомлялося у 4 з 1674 (0,2%) пацієнтів, які отримували езетимиб у монотерапії, порівняно з 1 з 786 (0,1%) пацієнтів, які отримували плацебо, і у 1 з 917 (0 ,1 %) пацієнтів, які отримували езетимиб одночасно зі статином, порівняно з 4 із 929 (0,4 %) пацієнтів, які отримували статин у монотерапії. Підвищення частоти розвитку міопатії або рабдоміолізу, пов'язаних із застосуванням езетимибу, порівняно з відповідною контрольною групою (плацебо або монотерапія статином) не спостерігалося.
особливі вказівкиВплив на скелетно-м'язову та сполучну тканини:
У період післяреєстраційного застосування езетимибу повідомлялося про випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких діагностували рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимибом. Однак дуже рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу при застосуванні езетимибу в монотерапії та при його одночасному застосуванні з препаратами, прийом яких характеризується підвищеним ризиком розвитку рабдоміолізу. Про вплив на скелетну мускулатуру, наприклад, про розвиток міалгії, міопатії та, в окремих випадках, рабдоміоліз повідомлялося у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у всіх дозах, але особливо при прийомі доз, що перевищують 20 мг на добу. Про дуже поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу повідомлялося на фоні застосування езетимибу в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази. Фармакодинамічна взаємодія не можна виключити, і при їх комбінованому застосуванні слід бути обережними. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку рабдоміолізу, пов'язаного з прийомом розувастатину, при післяреєстраційному застосуванні вище при дозі 40 мг на добу. Якщо при появі м'язових симптомів виникає підозра на міопатію або діагноз підтверджений показником КФК, що більш ніж у 10 разів перевищує ВГН, застосування препарату Роксера Плюс та будь-яких інших препаратів, які пацієнт одночасно приймає, слід негайно припинити. У постреєстраційному застосуванні езетимибу повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, застосовували статин одночасно з езетимибом. Усі пацієнти, яким призначається терапія комбінацією розувастатин + езетимиб, повинні бути попереджені про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу та про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу будь-якого незрозумілого м'язового болю, хворобливості м'язів, слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з лихоманкою. У клінічному дослідженні за участю 18144 пацієнтів з ІХС і отримували комбінацію симвастатин + езетимиб у дозі 40 мг + 10 мг щоденно (n = 9067) або монотерапію симвастатином у дозі 40 мг щоденно (n = 9076) (медіана частота розвитку міопатії склала 0,2 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетимиб, та 0,1 % у групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де міопатія визначалася як незрозуміла м'язова слабкість або м'язовий біль, що супроводжується підвищенням активності КФК не менше, ніж у 10 разів вище ВГН або двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН. Частота розвитку рабдоміолізу склала 0,1% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин + езетимиб, і 0,2% у групі пацієнтів, які приймали симвастатин, де рабдоміоліз визначався як незрозуміла м'язова слабкість або біль, що супроводжувався підвищенням активності КФК не менше, ніж у 10 разів. вище ВГН з ознаками порушення функції нирок, двома послідовними підвищеннями активності КФК від 5 до 10 разів вище ВГН з ознаками порушення функції нирок, або активністю КФК не менше 10000 МЕ/мл без ознак порушення функції нирок (див. розділ «Побічна дія»).
Визначення активності КФК:
Активність КФК у плазмі крові не можна визначати після інтенсивних фізичних навантажень та за наявності інших можливих причин підвищення її активності, це може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. Якщо вихідна сироваткова активність КФК істотно перевищена (в 5 разів вище ВГН), то через 57 днів слід провести повторний аналіз. Не можна розпочинати терапію, якщо результати повторного аналізу підтверджують вихідну високу сироваткову активність КФК (більш ніж 5-кратне перевищення ВГН).
Перед початком лікування:
При застосуванні комбінації розувастатин + езетимиб, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, пацієнтам з наявними факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу слід бути обережними (див. розділ «З обережністю»);
До таких факторів належать:
порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• захворювання м'язів в анамнезі (у тому числі у сімейному анамнезі);
• міотоксичні явища при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів в анамнезі;
• надмірне вживання алкоголю;
• вік старше 70 років;
• стани, за яких може підвищуватися концентрація розувастатину в плазмі;
• одночасне застосування фібратів;
У таких пацієнтів необхідно оцінити співвідношення користі та ризику терапії та, у разі потреби терапії комбінацією розувастатин + езетимиб, проводити клінічне спостереження за пацієнтом під час лікування. Якщо вихідна сироваткова активність КФК вища більш ніж у 5 разів порівняно з ВГН, терапію препаратом починати не слід.
Під час лікування:
Слід проінформувати пацієнта про необхідність негайного звернення до лікаря у разі несподіваної появи м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо у поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати сироваткову активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо сироваткова активність КФК значно збільшена (більш ніж у 5 разів порівняно з ВГН) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо сироваткова активність КФК не більше ніж у 5 разів перевищує ВГН). Якщо симптоми зникають, а сироваткова активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про відновлення застосування препарату Роксера Плюс або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах за умови ретельного медичного спостереження. Контроль сироваткової активності КФК за відсутності симптомів недоцільний. Відзначалися дуже рідкісні повідомлення про випадки ІОНМ під час або після лікування деякими статинами, зокрема розувастатином. Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів та підвищенням показників сироваткової активності КФК, що зберігається, незважаючи на припинення лікування статинами. Ознак збільшення дії на скелетну мускулатуру при прийомі розувастатину та супутньої терапії не відзначено. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з похідними фіброєвої кислоти (наприклад, гемфіброзил), циклоспорином, нікотиновою кислотою в ліпідзнижувальних дозах (більше 1 г на добу) похідними азолу, інгібіторами протеази ВІЛ та макролідними антибіотиками. При одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази гемфіброзіл збільшує ризик розвитку міопатії. Таким чином, одночасне застосування комбінації розувастатин + езетимиб та гемфіброзилу не рекомендується. Повинно бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої користі при одночасному застосуванні комбінації розувастатин + езетимиб та фібратів або ліпідзнижувальних доз нікотинової кислоти. Прийом комбінації розувастатин + езетимиб у дозі 40 мг + 10 мг з фібратами протипоказаний (див. розділи "Протипоказання", "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного об'єму (при необхідності потрібна корекція дози).
Вплив на функцію печінки:
У контрольованих клінічних дослідженнях з одночасним застосуванням езетимибу та статину у пацієнтів спостерігалися послідовні підвищення активності «печінкових» трансаміназ (у 3 і більше разів вищі за ВГН). Згідно з результатами клінічного дослідження, частота послідовних підвищень активності «печінкових» трансаміназ (не менше ніж у 3 рази вище за ВГН) становила 2,5 % у групі пацієнтів, які приймали комбінацію симвастатин + езетимиб у дозі 40 мг + 10 мг, та 2,3 % у групі пацієнтів, які приймали лише симвастатин у дозі 40 мг (див. розділ «Побічна дія»). При одночасному застосуванні езетимибу з розувастатином слід виконувати обстеження функції печінки на момент початку лікування та згодом за наявності клінічних показань. Препарат Роксера® Плюс, як і інші препарати, що містять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які споживають надмірну кількість алкоголю та/або захворювання печінки, що мають в анамнезі (див. розділ «З обережністю»). Рекомендується проводити визначення функціональних проб печінки до початку терапії та через 3 місяці після її початку. Застосування препарату Роксера Плюс слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність «печінкових» трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВГН. Частота повідомлень про випадки серйозних небажаних явищ з боку печінки, включаючи переважно підвищення активності «печінкових» трансаміназ у плазмі, була вищою при прийомі розувастатину в дозі 40 мг. У пацієнтів із гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому необхідно провести лікування основного захворювання до початку терапії препаратом Роксера® Плюс.
Вплив на функцію нирок:
У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (особливо 40 мг на добу), повідомлялося про розвиток канальцевої протеїнурії, яка в більшості випадків була минущою. Розвиток протеїнурії не свідчив про гостре захворювання чи прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають комбінацію розувастатин+езетиміб у дозі 40 мг+10 мг, рекомендується регулярно контролювати показники функції нирок під час лікування.
Цукровий діабет 2 типу:
При застосуванні статинів можливе підвищення концентрації глюкози у крові. У деяких пацієнтів із групи високого ризику розвитку цукрового діабету такі зміни можуть призводити до його маніфестації, що є показанням для призначення гіпоглікемічної терапії. Однак зниження ризику серцево-судинних захворювань на фоні прийому статинів перевищує ризик розвитку цукрового діабету, тому даний фактор не повинен бути підставою для скасування лікування статинами. За пацієнтами групи ризику (концентрація глюкози в крові натщесерце від 5,6 до 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищення концентрації ТГ, артеріальна гіпертензія в анамнезі) слід встановити лікарське спостереження та регулярно проводити контроль біохімічних показників. У клінічному дослідженні JUPITER загальна частота розвитку цукрового діабету склала 2,
Інтерстиціальне захворювання легень:
При застосуванні деяких інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження ваги та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію комбінацією розувастатин+езетиміб.
Інгібітори протеази ВІЛ:
У пацієнтів, які отримували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази ВІЛ у комбінації з ритонавіром, спостерігалося підвищення системної експозиції розувастатину. Слід оцінити користь гіполіпідемічної дії розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази ВІЛ, та потенційний ризик впливу підвищених плазмових концентрацій розувастатину на початку лікування, а також при підвищенні дози розувастатину. Одночасне застосування певних інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується доти, доки дозу розувастатину не буде відповідно скориговано (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Фібрати:
Безпека та ефективність застосування езетимибу одночасно з фібратами (крім фенофібрату) вивчена недостатньо. При підозрі на ЖКБ необхідно провести дослідження жовчного міхура, слід припинити терапію чи підібрати альтернативну гіполіпідемічну терапію.
Антикоагулянти:
При одночасному застосуванні препарату Роксера Плюс з варфарином (або іншими антикоагулянтами кумаринового ряду) або флуїндіоном необхідно контролювати показники МНО (див. розділи «З обережністю», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Фузидова кислота:
Комбінація розувастатин + езетимиб не повинна застосовуватись одночасно або протягом 7 днів після припинення терапії препаратами фузидової кислоти. Пацієнти, які регулярно приймають фузидову кислоту, повинні припинити терапію статинами. Були отримані повідомлення про рабдоміоліз (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримують фузидову кислоту одночасно зі статином. Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря у разі будь-яких симптомів м'язової слабкості, чутливості або болю. Терапія статинами може бути відновлена через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна тривала системна терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування важких інфекцій,
Тяжкі шкірні небажані реакції:
При прийомі розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть бути небезпечними для життя або фатальними. При призначенні препарату пацієнти повинні бути поінформовані про ознаки та симптоми важких шкірних реакцій та перебувати під ретельним медичним наглядом. При появі зазначених ознак та симптомів слід негайно припинити прийом препарату та розглянути можливість альтернативного лікування. Якщо на тлі прийому препарату Роксера® Плюс у пацієнта розвинулася тяжка шкірна небажана реакція (така як синдром Стівенса-Джонсона або DRESS-синдром), застосування його у даного пацієнта ніколи не повинно відновлюватися.
Діти та підлітки:
Застосування препарату Роксера® Плюс у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказано через відсутність даних про безпеку та ефективність (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Етнічні особливості:
У ході фармакокінетичних досліджень у представників монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси відмічено збільшення плазмової концентрації розувастатину.
Спеціальна інформація про допоміжні речовини:
Препарат Роксера Плюс містить лактозу, тому протипоказаний пацієнтам з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази, глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Препарат Роксера Плюс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто, по суті, препарат «без натрію».
Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами:
Зважаючи на ймовірність появи запаморочення при прийомі препарату Роксера® Плюс необхідно бути обережним при керуванні транспортними засобами та механізмами.
Умови зберіганняЗберігати при температурі не вище 25 ° С в оригінальній упаковці (блістер). Зберігати у недоступному для дітей місці.
Спосіб застосування та дозиВсередину можливий прийом у будь-який час доби незалежно від часу прийому їжі. Рекомендована доза препарату Роксера® Плюс – 1 таблетка на добу.
До початку терапії препаратом Роксера® Плюс пацієнт повинен почати дотримуватися стандартної гіпохолестеринемічну дієту та продовжувати дотримуватись її під час лікування.
Препарат Роксера Плюс не підходить для початкового курсу терапії. На початку терапії або у разі необхідності корекції дози слід застосовувати розувастатин та езетимиб як монопрепарати. Після визначення належних доз монопрепаратів, що дозволяють досягти адекватного контролю за станом пацієнта, можливий перехід на фіксовану комбінацію, що містить розувастатин та езетимиб у відповідних дозах.
Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при перевищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Одночасне застосування з секвестрантами жовчних кислот
Препарат Роксера® Плюс слід приймати не менше ніж за 2 години до або через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот.
Пацієнти похилого віку (старше 70 років):
Рекомендована початкова доза розувастатину пацієнтам віком від 70 років становить 5 мг на добу. Препарат Роксера Плюс не підходить для початкової терапії у цієї групи пацієнтів. Початок лікування або корекція дози (якщо це необхідно) повинні виконуватись лише монокомпонентами, після визначення належних доз можливий перехід до застосування фіксованої комбінації з відповідним дозуванням.
Пацієнти з порушенням функції нирок:
Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості (КК > 30 мл/хв) не потрібна. Препарат у дозі 40 мг + 10 мг протипоказаний у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв). Застосування препарату Роксера Плюс пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (КК < 30 мл/хв) протипоказане для всіх дозувань (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з порушенням функції печінки:
У пацієнтів із печінковою недостатністю менше 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю системна експозиція розувастатину не збільшувалась. У той же час збільшення системної експозиції спостерігалося у пацієнтів із печінковою недостатністю 89 балів за шкалою Чайлд-П'ю. У таких пацієнтів слід оцінити функціональний стан нирок. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутній. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. Застосування препарату Роксера Плюс пацієнтам з порушенням функції печінки середнього (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або важкого (> 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості протипоказано.
Етнічні групи:
У пацієнтів монголоїдної раси відмічено збільшення системної експозиції розувастатину. Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза розувастатину, що рекомендується, становить 5 мг, у зв'язку з чим комбінований препарат Роксера® Плюс з фіксованими дозами не підходить для початкової терапії в даній групі пацієнтів. Застосування препарату Роксера® Плюс слід розпочинати лише після підбору відповідних доз обох монокомпонентів. Застосування препарату у дозі 40 мг + 10 мг у представників монголоїдної раси протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Генетичний поліморфізм:
Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Пацієнтам, які мають такі типи поліморфізму, рекомендується застосовувати нижчу добову дозу препарату Роксера® Плюс. Для пацієнтів-носіїв генотипів с.521СС або с.421АА рекомендована максимальна доза становить 20 мг + 10 мг один раз на добу.
Пацієнти, схильні до міопатії:
Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів з наявністю факторів, що схильні до розвитку міопатії, становить 5 мг. Препарат Роксера® Плюс може призначатися лише після відповідного добору доз обох монокомпонентів. Застосування препарату в дозі 40 мг + 10 мг у пацієнтів, які мають у сімейному анамнезі спадкові м'язові захворювання, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Супутня терапія:
Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (зокрема, ОАТР1В1 та BCRP). При одночасному застосуванні препарату Роксера® Плюс з такими лікарськими препаратами як циклоспорин, деякі інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром, що підвищують концентрацію розувастатину в плазмі крові підвищуватиметься ризик розвитку міопатії (включаючи рабдоміоліз) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами», «Особливі вказівки»). У таких випадках слід оцінити можливість застосування альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому препарату Роксера Плюс.
Діти:
Безпека та ефективність застосування препарату Роксера® Плюс у дітей віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Роксера® Плюс протипоказане у пацієнтів віком до 18 років.
ІнформаціяЗовнішній вигляд товару може відрізнятись від зображеного на фотографії. Є протипоказання. Необхідно ознайомитися з інструкцією або проконсультуватися з фахівцем
Відео на схожу темуІнформація щодо даного товару
Товар Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт производится компанией КРКА. Само производство расположено в стране Словения.
На нашем сайте в свободном доступе можно купить Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт и заказать через корзину сайта доставку прямо в руки. В поисках Роксера Плюс таб 10 мг+10 мг 30 шт в Украине? Вы в нужном месте! Купить можно как в больших городах (Киев, Винница, Кропивницкий, Полтава, Харьков, Днепр, Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы), так и в маленьких городах и даже сёлах! Отправка наших товаров производится в день заказа или на следующий рабочий день.
Если Вас заинтересовал этот товар, обратите внимание на такие товары схожего действия: Зенон таб 10 мг+10 мг 30 шт Зенон таб 10 мг+10 мг 30 шт, Зенон таб 10 мг+10 мг 90 шт Зенон таб 10 мг+10 мг 90 шт, Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт Зенон таб 20 мг+10 мг 30 шт, Зенон таб 20 мг+10 мг 90 шт Зенон таб 20 мг+10 мг 90 шт, Зенон таб 40 мг+10 мг 30 шт Зенон таб 40 мг+10 мг 30 шт, Розулип плюс капс. 10мг+10мг 30 шт Розулип плюс капс. 10мг+10мг 30 шт, Розулип плюс капс. 20мг+10мг 30 шт Розулип плюс капс. 20мг+10мг 30 шт, Роксера Плюс таб 20 мг+10 мг 30 шт Роксера Плюс таб 20 мг+10 мг 30 шт, Роксера плюс таб п/об пленочной 40мг+10мг 30 шт Роксера плюс таб п/об пленочной 40мг+10мг 30 шт.
Пока нет комментариев