Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт
Топ продаж
Суперцена
Ралеф таблетки є імунодепресивним засобом, який має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Вони допомагають зменшити симптоми та уповільнити прогресування ревматоїдного та псоріатичного артриту. Лефлуномід, активний компонент таблеток, швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726, який має властивості гальмувати фермент дегідрооротатдегідрогеназу та проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Прийом таблеток можливий з їжею, а терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів та може наростати надалі протягом 4-6 місяців.
Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт инструкция
Склад та опис
Активна речовина:
лефлуномід 20 мг;
допоміжні речовини:
гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводна 39,0 мг/78,0 мг, крохмаль кукурудзяний 45,6 мг, кросповідон 16,0 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний 0,0 мг, тальк 4,0 мг, магнію стеарат 0,4 мг;
Оболонка: гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 4,32 мг, макрогол 6000 (поліетиленгліколь 6000) 0,28 мг, титану діоксид 1,08 мг, тальк 0,32 мг.
Опис:
Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро білого чи майже білого кольору.
Форма випуску:
Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг.
По 30 таблеток у контурній комірковій упаковці з полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої друкованої лакованої разом з інструкцією із застосування в пачці з картону.
ПротипоказанняГіперчутливість до лефлуноміду та терифлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату.
Порушення функції печінки, які раніше існували захворювання печінки. Тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД).
Серйозні порушення кістковомозкового кровотворення або тяжка анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія не пов'язані з ревматоїдним або псоріатичним артритом.
Тяжкі, неконтрольовані інфекції.
Ниркова недостатність помірного та тяжкого ступеня тяжкості (через малий досвід клінічного спостереження).
Тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротоксичному синдромі). Вагітність.
Жінкам репродуктивного віку, які не виключають можливість завагітніти в період лікування лефлуномідом, після завершення лікування лефлуномідом жінкам не можна вагітніти доти, доки плазмова концентрація активного метаболіту залишається вищою 0,02 мг/л.
Вагітність має бути виключена перед початком лікування лефлуномідом. Період грудного вигодовування.
Чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливий токсичний вплив препарату на сперматозоїди. У період застосування препарату чоловікам необхідно вживати заходів щодо запобігання вагітності партнерки.
Вік до 18 років (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів).
Непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактоза безводна).
З обережністю:
Пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень).
Пацієнти з легким та помірним ступенем вираженості анемії, лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії та порушеннями кістковомозкового кровотворення (в т.ч. в анамнезі); пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати з імуносупресивною або гематотоксичною дією; пацієнти з відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів (потрібний частий гематологічний контроль).
Вік понад 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів та цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії).
Ниркова недостатність легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але більше 50 мл/хв) через обмежений досвід клінічного застосування.
Дозування20 мг
Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування дорослих пацієнтів з активною формою ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобамиПосилення небажаних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів, або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання (див. «Особливі вказівки»). Не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) та метотрексатом (10-25 мг на тиждень). Однак у деяких (у 5 з 30) пацієнтів з ревматоїдним артритом при одночасному прийомі лефлуноміду (10 - 20 мг на добу) та метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності «печінкових» ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності «печінкових» ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали,
Пацієнтам, які приймають лефлуномід, рекомендується не давати колестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 у печінці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.
Якщо пацієнт приймає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або глюкокортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом.
Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), максимальні концентрації А771726 у крові зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою «концентрація-час». Механізм цього ефекту не зрозумілий.
Дослідження in vitro показали, що А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2C9. Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато нестероїдних протизапальних засобів. У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних проблем при одночасному введенні лефлуноміду та нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9. З особливою обережністю слід застосовувати лефлуномід з фенітоїном та толбутамідом, оскільки не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину.
Повторні дози А771726 (активний метаболіт лефлуноміду - терифлуномід) знизили середнє значення Стах та AUC для кофеїну (субстрат ізоферменту CYP1A2) на 18 % та 55 %, відповідно, що дозволяє припустити, що А771726 меншою мірою інду. Тому лікарські препарати, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP1A2 (такі, як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин) під час лікування із застосуванням А771726 слід використовувати з обережністю, оскільки це може призвести до зниження ефективності цих продуктів.
Було відзначено збільшення середнього значення ^ax та AUC для репаглініду (1,7- та 2,4-кратне, відповідно) після прийому багаторазових доз А771726, що дозволяє припустити, що А771726 діє як інгібітор ізоферменту CYP2С8 in vivo. Тому на фоні призначення А771726 лікарські засоби, що метаболізуються ізоферментом CYP2С8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, слід застосовувати з обережністю.
Спостерігалося збільшення значення ^ax та AUC (2,64 та 2,51-кратне, відповідно) розувастатину (субстрат транспортного білка резистентності раку молочної залози (BCRP), після введення повторних доз А771726). на активність HMG-CoA редуктази Для розувастатину зменшення дози на 50% рекомендується для спільного прийому з А771726.
Спостерігається збільшення концентрації ^ax та AUC (1,43 та 1,54-кратне, відповідно) цефаклору після повторних доз А771726, що говорить про те, що А771726 є інгібітором транспортерів органічних аніонів 3 (ОАТ3) in vivo. Тому слід виявляти обережність при сумісному застосуванні А771726 з субстратами ОАТ3, такими як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат і зидовудин.
У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій В даний час немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіна та гідроксихлорохіна), препаратами золота (внутрішньом'язово або перорально), пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресантами (за винятком метотрексату). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація
Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. При плануванні вакцинації живою вакциною після відміни лефлуноміду слід враховувати тривалий період напіввиведення.
ПередозуванняСимптоми
Були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найпоширенішими небажаними явищами були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення активності «печінкових» ферментів. У разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму
.
Колестирамін, прийнятий трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г тричі на день протягом 24 годин, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 години та на 49-65% через 48 годин.
Показано, що введення активованого вугілля (порошку, перетвореного на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 годин протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% через 24 години та на 48% через 48 годин.
Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та ХАПД (хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.
Фармакологічна дія
Фармакологічна група:
Імунодепресивний засіб
Фармакодинаміка:
Лефлуномід є базовим протиревматичним засобом і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру уридину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту. Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 (CD-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом.
Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.
Фармакокінетика:
Лефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним визначуваним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості лефлуноміду in vivo.
При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95 % лефлуноміду. Максимальні плазмові концентрації А771726 визначаються від 1 до 24 години після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може застосовуватися разом із їжею. Через дуже тривалий період напіввиведення А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без дози навантаження для досягнення рівноважної концентрації знадобився б 2-х місячний прийом лефлуноміду. У дослідженнях із багаторазовим призначенням лефлуноміду фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 мг до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 варіабельніше і дещо знижується у пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю.
Лефлуномід метаболізується до одного головного метаболіту А771726 та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються кількома ферментами і відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою.
Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Період напіввиведення лефлуноміду становить близько 2 тижнів.
У пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), фармакокінетика А771726 подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з його екстракцією в діалізат, а з витісненням із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий період напіввиведення є подібним до такого у здорових осіб, оскільки одночасно збільшується обсяг розподілу.
У пацієнтів з печінковою недостатністю дані про фармакокінетику лефлуноміду відсутні.
У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетичні характеристики не вивчалися. У пацієнтів похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.
Вагітність та годування груддюКлінічні
дослідження з оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію у тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини.
Лефлуномід протипоказаний при вагітності або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після лікування (період очікування або скорочений період відмивання; див. нижче). До початку лікування лефлуномідом необхідно переконатися у відсутності вагітності. Пацієнток необхідно інформувати про те, що як тільки настає затримка менструального циклу або якщо є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність. У разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з пацієнткою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження концентрації активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури «відмивання» допоможе при першій затримці менструального циклу знизити ризик ембріону з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду у першому триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4 % живих новонароджених порівняно з 4,2 % таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід, та 4,2 % таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід.
Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується дотримуватися однієї з наведених нижче процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильний до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація нижче 0,02 мг/л), оскільки за наявними даними концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування
Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може перевищувати 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.
Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення дворічного періоду очікування.
Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові, як мінімум, через 14 днів.
Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом:
- Колестирамін 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів;
- як альтернатива 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів.
Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом, як мінімум, у 14 днів і почекати півтора місяця з того моменту, коли концентрація А771726 у плазмі крові вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л до моменту запліднення. .
Необхідно поінформувати жінок дітородного віку про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо дворічний період очікування при надійній контрацепції видається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру відмивання з профілактичною метою.
І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період «відмивання» за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендовано використовувати альтернативні методи контрацепції.
Період грудного вигодовування
Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому застосування лефлуноміду у період грудного вигодовування протипоказане. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочатиме лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.
Умови відпустки з аптекЗа рецептом.
Побічні явищаЧастота розвитку небажаних реакцій представлена таким чином: дуже часто (>1/10 випадків), часто (>1/100 та <1/10 випадків), нечасто (>1/1000 та <1/100 випадків), рідко (>1 /10000 та <1/1000 випадків) і дуже рідко (<1/10000 випадків). Небажані реакції, частоту розвитку яких неможливо оцінити за доступними даними, мають позначення «частота невідома».
З боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), з можливим летальним кінцем.
З боку обміну речовин та харчування: часто – незначне підвищення креатинфосфокінази (КФК), зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, незначна гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – незначне підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), гіпоурикемія. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, парестезія; нечасто – занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений).
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути і виключена); частота невідома - дискоїдний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макульозно-папульозний висип та інші види висипу; нечасто – кропив'янка; дуже рідко - серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у тому числі, шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений).
Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути летальними.
Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/мкл); рідко – панцитопенія (ймовірно за рахунок антипроліферативної дії), лейкопенія (лейкоцити <2000/мкл), еозинофілія; дуже рідко – агранулоцитоз.
Недавнє супутнє або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності «печінкових» трансаміназ (особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), рідше – гамма-глютамілтранспептидази (ГГТ) та лужної фосфатази (ЩФ)), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути летальними.
З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.
Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія.
Якщо будь-які з вказаних в інструкції небажаних реакцій посилюються, або Ви помітили інші небажані реакції, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.
особливі вказівкиЛефлуномід може застосовуватись лише після ретельного медичного обстеження пацієнтів.
Перед початком лікування необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості небажаних реакцій у пацієнтів, які раніше отримували базисну терапію ревматоїдного артриту іншими препаратами, які мають гепато- та гематотоксичні дії.
Загальні застереження
Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані реакції (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозна небажана реакція, або якщо потрібне швидке виведення з організму А771726 з будь-якої іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування», та при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них.
При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колестираміну або активованого вугілля.
Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакції з боку печінки
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може мати гепатотоксичну дію, застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушеннями функції печінки протипоказане.
Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших шести місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю лікування вважається обов'язковим.
До початку лікування, а також принаймні 1 -2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування, і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові.
Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення активності АЛТ. цим показником.
Якщо 2-3-кратне перевищення верхньої межі норми АЛТ зберігається, або якщо є підтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду повинен бути припинений. Для швидшого зниження рівня А771726 слід почати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою процедури «відмивання» (див. розділ «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування»).
Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Ниркова недостатність
Зважаючи на обмежений досвід клінічного спостереження, препарат Ралеф протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня тяжкості. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але понад 50 мл/хв) препарат повинен прийматись з обережністю.
Гематологічні та імунні реакції
У пацієнтів з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування, а потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках:
- у пацієнтів, які нещодавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»;
- у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень з боку крові;
- у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів.
У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом лефлуноміду та будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання».
Незважаючи на відсутність клінічних даних через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання:
- тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД);
- Виражене порушення функції кісткового мозку;
- Тяжкі інфекції.
Одночасне застосування з іншими видами лікування
В даний час ще немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіном і гідроксихлорохіном), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексатом) не є бажаними.
Перехід на інші види лікування
Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) без відповідного проведення процедури відмивання може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність).
Аналогічним чином, нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними препаратами (наприклад, метотрексатом) може призвести до збільшення кількості небажаних реакцій, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції
У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У пацієнтів, які приймають лефлуномід, можливий розвиток лікарської реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату та негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення лефлуноміду з організму. У таких випадках повторне призначення лефлуноміду протипоказане.
Інфекції
Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і які мають імуносупресивні властивості, роблять пацієнтів більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати інфекції тільки в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, важко і потребують раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання».
Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції з боку дихальної системи
При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним кінцем, який може статися гостро у пацієнтів, які отримують лікування. Такі симптоми як кашель і задишка можуть спричиняти припинення терапії лефлуномідом та подальше обстеження за необхідності.
Периферична нейропатія
Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування лефлуномідом, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялася, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та цукровий діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії слід розглянути питання про припинення лікування лефлуномідом та проведення процедури «відмивання», описаної в розділі «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування».
Артеріальний тиск
Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати артеріальний тиск, оскільки під час лікування можливе його підвищення.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком нестероїдних протизапальних засобів (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. При одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати міжнародне нормалізоване ставлення (МНО). Оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терифлуноміду, спільний прийом лефлуноміду з терифлуномідом не рекомендовано.
Рекомендації для чоловіків
Відсутні підтверджені дані щодо підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при застосуванні лефлуноміду у чоловіків. Експериментальні дослідження на тваринах не проводилися. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання, описану в розділі Застосування при вагітності в період грудного вигодовування.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги
Необхідно враховувати можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи, наприклад, запаморочення, у зв'язку з чим, при виникненні таких небажаних реакцій, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами та заняття потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. .
Умови зберіганняУ сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду.
Лікування лефлуномідом має починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту.
Рекомендації щодо контролю за лікуванням наведено в розділі «Особливі вказівки».
Режим дозування
Лікування ревматоїдного артриту (РА) Доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність лефлуноміду при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг, можливе зниження дози до 10 мг один раз на добу.
Лікування псоріатичного артриту (ПсА) Рекомендована доза становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу.
При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців.
Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції печінки
Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому лефлуноміду наведені в розділі «Особливі вказівки».
Пацієнти з порушенням функції нирок
Досвіду, який є в даний час, недостатньо, щоб дати спеціальні рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду A771726 має високу спорідненість до білків.
Пацієнти похилого віку
Не потрібна корекція дози для пацієнтів віком від 65 років.
ІнформаціяЗовнішній вигляд товару може відрізнятись від зображеного на фотографії. Є протипоказання. Необхідно ознайомитися з інструкцією або проконсультуватися з фахівцем
Відео на схожу темуІнформація щодо даного товару
Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт инструкция
Склад та опис
Активна речовина:
лефлуномід 20 мг;
допоміжні речовини:
гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводна 39,0 мг/78,0 мг, крохмаль кукурудзяний 45,6 мг, кросповідон 16,0 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний 0,0 мг, тальк 4,0 мг, магнію стеарат 0,4 мг;
Оболонка: гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 4,32 мг, макрогол 6000 (поліетиленгліколь 6000) 0,28 мг, титану діоксид 1,08 мг, тальк 0,32 мг.
Опис:
Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро білого чи майже білого кольору.
Форма випуску:
Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг.
По 30 таблеток у контурній комірковій упаковці з полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої друкованої лакованої разом з інструкцією із застосування в пачці з картону.
ПротипоказанняГіперчутливість до лефлуноміду та терифлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату.
Порушення функції печінки, які раніше існували захворювання печінки. Тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД).
Серйозні порушення кістковомозкового кровотворення або тяжка анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія не пов'язані з ревматоїдним або псоріатичним артритом.
Тяжкі, неконтрольовані інфекції.
Ниркова недостатність помірного та тяжкого ступеня тяжкості (через малий досвід клінічного спостереження).
Тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротоксичному синдромі). Вагітність.
Жінкам репродуктивного віку, які не виключають можливість завагітніти в період лікування лефлуномідом, після завершення лікування лефлуномідом жінкам не можна вагітніти доти, доки плазмова концентрація активного метаболіту залишається вищою 0,02 мг/л.
Вагітність має бути виключена перед початком лікування лефлуномідом. Період грудного вигодовування.
Чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливий токсичний вплив препарату на сперматозоїди. У період застосування препарату чоловікам необхідно вживати заходів щодо запобігання вагітності партнерки.
Вік до 18 років (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів).
Непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактоза безводна).
З обережністю:
Пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень).
Пацієнти з легким та помірним ступенем вираженості анемії, лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії та порушеннями кістковомозкового кровотворення (в т.ч. в анамнезі); пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати з імуносупресивною або гематотоксичною дією; пацієнти з відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів (потрібний частий гематологічний контроль).
Вік понад 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів та цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії).
Ниркова недостатність легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але більше 50 мл/хв) через обмежений досвід клінічного застосування.
Дозування20 мг
Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування дорослих пацієнтів з активною формою ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів. Активна форма псоріатичного артриту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобамиПосилення небажаних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів, або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання (див. «Особливі вказівки»). Не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) та метотрексатом (10-25 мг на тиждень). Однак у деяких (у 5 з 30) пацієнтів з ревматоїдним артритом при одночасному прийомі лефлуноміду (10 - 20 мг на добу) та метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності «печінкових» ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності «печінкових» ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали,
Пацієнтам, які приймають лефлуномід, рекомендується не давати колестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 у печінці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.
Якщо пацієнт приймає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та/або глюкокортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом.
Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), максимальні концентрації А771726 у крові зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою «концентрація-час». Механізм цього ефекту не зрозумілий.
Дослідження in vitro показали, що А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2C9. Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато нестероїдних протизапальних засобів. У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних проблем при одночасному введенні лефлуноміду та нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9. З особливою обережністю слід застосовувати лефлуномід з фенітоїном та толбутамідом, оскільки не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину.
Повторні дози А771726 (активний метаболіт лефлуноміду - терифлуномід) знизили середнє значення Стах та AUC для кофеїну (субстрат ізоферменту CYP1A2) на 18 % та 55 %, відповідно, що дозволяє припустити, що А771726 меншою мірою інду. Тому лікарські препарати, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP1A2 (такі, як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин) під час лікування із застосуванням А771726 слід використовувати з обережністю, оскільки це може призвести до зниження ефективності цих продуктів.
Було відзначено збільшення середнього значення ^ax та AUC для репаглініду (1,7- та 2,4-кратне, відповідно) після прийому багаторазових доз А771726, що дозволяє припустити, що А771726 діє як інгібітор ізоферменту CYP2С8 in vivo. Тому на фоні призначення А771726 лікарські засоби, що метаболізуються ізоферментом CYP2С8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, слід застосовувати з обережністю.
Спостерігалося збільшення значення ^ax та AUC (2,64 та 2,51-кратне, відповідно) розувастатину (субстрат транспортного білка резистентності раку молочної залози (BCRP), після введення повторних доз А771726). на активність HMG-CoA редуктази Для розувастатину зменшення дози на 50% рекомендується для спільного прийому з А771726.
Спостерігається збільшення концентрації ^ax та AUC (1,43 та 1,54-кратне, відповідно) цефаклору після повторних доз А771726, що говорить про те, що А771726 є інгібітором транспортерів органічних аніонів 3 (ОАТ3) in vivo. Тому слід виявляти обережність при сумісному застосуванні А771726 з субстратами ОАТ3, такими як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат і зидовудин.
У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій В даний час немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіна та гідроксихлорохіна), препаратами золота (внутрішньом'язово або перорально), пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресантами (за винятком метотрексату). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація
Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. При плануванні вакцинації живою вакциною після відміни лефлуноміду слід враховувати тривалий період напіввиведення.
ПередозуванняСимптоми
Були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найпоширенішими небажаними явищами були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення активності «печінкових» ферментів. У разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму
.
Колестирамін, прийнятий трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г тричі на день протягом 24 годин, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 години та на 49-65% через 48 годин.
Показано, що введення активованого вугілля (порошку, перетвореного на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 годин протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% через 24 години та на 48% через 48 годин.
Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та ХАПД (хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.
Фармакологічна дія
Фармакологічна група:
Імунодепресивний засіб
Фармакодинаміка:
Лефлуномід є базовим протиревматичним засобом і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру уридину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту. Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 (CD-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом.
Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.
Фармакокінетика:
Лефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним визначуваним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості лефлуноміду in vivo.
При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95 % лефлуноміду. Максимальні плазмові концентрації А771726 визначаються від 1 до 24 години після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може застосовуватися разом із їжею. Через дуже тривалий період напіввиведення А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без дози навантаження для досягнення рівноважної концентрації знадобився б 2-х місячний прийом лефлуноміду. У дослідженнях із багаторазовим призначенням лефлуноміду фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 мг до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 варіабельніше і дещо знижується у пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю.
Лефлуномід метаболізується до одного головного метаболіту А771726 та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються кількома ферментами і відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою.
Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Період напіввиведення лефлуноміду становить близько 2 тижнів.
У пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), фармакокінетика А771726 подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з його екстракцією в діалізат, а з витісненням із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий період напіввиведення є подібним до такого у здорових осіб, оскільки одночасно збільшується обсяг розподілу.
У пацієнтів з печінковою недостатністю дані про фармакокінетику лефлуноміду відсутні.
У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетичні характеристики не вивчалися. У пацієнтів похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.
Вагітність та годування груддюКлінічні
дослідження з оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію у тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини.
Лефлуномід протипоказаний при вагітності або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після лікування (період очікування або скорочений період відмивання; див. нижче). До початку лікування лефлуномідом необхідно переконатися у відсутності вагітності. Пацієнток необхідно інформувати про те, що як тільки настає затримка менструального циклу або якщо є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність. У разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з пацієнткою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження концентрації активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури «відмивання» допоможе при першій затримці менструального циклу знизити ризик ембріону з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду у першому триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4 % живих новонароджених порівняно з 4,2 % таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід, та 4,2 % таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід.
Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується дотримуватися однієї з наведених нижче процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильний до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація нижче 0,02 мг/л), оскільки за наявними даними концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування
Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може перевищувати 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.
Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення дворічного періоду очікування.
Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові, як мінімум, через 14 днів.
Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом:
- Колестирамін 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів;
- як альтернатива 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів.
Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом, як мінімум, у 14 днів і почекати півтора місяця з того моменту, коли концентрація А771726 у плазмі крові вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л до моменту запліднення. .
Необхідно поінформувати жінок дітородного віку про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо дворічний період очікування при надійній контрацепції видається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру відмивання з профілактичною метою.
І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період «відмивання» за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендовано використовувати альтернативні методи контрацепції.
Період грудного вигодовування
Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому застосування лефлуноміду у період грудного вигодовування протипоказане. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочатиме лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.
Умови відпустки з аптекЗа рецептом.
Побічні явищаЧастота розвитку небажаних реакцій представлена таким чином: дуже часто (>1/10 випадків), часто (>1/100 та <1/10 випадків), нечасто (>1/1000 та <1/100 випадків), рідко (>1 /10000 та <1/1000 випадків) і дуже рідко (<1/10000 випадків). Небажані реакції, частоту розвитку яких неможливо оцінити за доступними даними, мають позначення «частота невідома».
З боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), з можливим летальним кінцем.
З боку обміну речовин та харчування: часто – незначне підвищення креатинфосфокінази (КФК), зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, незначна гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – незначне підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), гіпоурикемія. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, парестезія; нечасто – занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома – тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений).
З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути і виключена); частота невідома - дискоїдний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макульозно-папульозний висип та інші види висипу; нечасто – кропив'янка; дуже рідко - серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у тому числі, шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений).
Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути летальними.
Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/мкл); рідко – панцитопенія (ймовірно за рахунок антипроліферативної дії), лейкопенія (лейкоцити <2000/мкл), еозинофілія; дуже рідко – агранулоцитоз.
Недавнє супутнє або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності «печінкових» трансаміназ (особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), рідше – гамма-глютамілтранспептидази (ГГТ) та лужної фосфатази (ЩФ)), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути летальними.
З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – ниркова недостатність.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.
Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія.
Якщо будь-які з вказаних в інструкції небажаних реакцій посилюються, або Ви помітили інші небажані реакції, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.
особливі вказівкиЛефлуномід може застосовуватись лише після ретельного медичного обстеження пацієнтів.
Перед початком лікування необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості небажаних реакцій у пацієнтів, які раніше отримували базисну терапію ревматоїдного артриту іншими препаратами, які мають гепато- та гематотоксичні дії.
Загальні застереження
Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані реакції (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозна небажана реакція, або якщо потрібне швидке виведення з організму А771726 з будь-якої іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування», та при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них.
При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колестираміну або активованого вугілля.
Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакції з боку печінки
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може мати гепатотоксичну дію, застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушеннями функції печінки протипоказане.
Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших шести місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю лікування вважається обов'язковим.
До початку лікування, а також принаймні 1 -2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування, і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові.
Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення активності АЛТ. цим показником.
Якщо 2-3-кратне перевищення верхньої межі норми АЛТ зберігається, або якщо є підтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду повинен бути припинений. Для швидшого зниження рівня А771726 слід почати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою процедури «відмивання» (див. розділ «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування»).
Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Ниркова недостатність
Зважаючи на обмежений досвід клінічного спостереження, препарат Ралеф протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня тяжкості. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) менше 80 мл/хв, але понад 50 мл/хв) препарат повинен прийматись з обережністю.
Гематологічні та імунні реакції
У пацієнтів з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування, а потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках:
- у пацієнтів, які нещодавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»;
- у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень з боку крові;
- у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів.
У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом лефлуноміду та будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання».
Незважаючи на відсутність клінічних даних через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання:
- тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД);
- Виражене порушення функції кісткового мозку;
- Тяжкі інфекції.
Одночасне застосування з іншими видами лікування
В даний час ще немає відомостей щодо одночасного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохіном і гідроксихлорохіном), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації лефлуноміду з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексатом) не є бажаними.
Перехід на інші види лікування
Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) без відповідного проведення процедури відмивання може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність).
Аналогічним чином, нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними препаратами (наприклад, метотрексатом) може призвести до збільшення кількості небажаних реакцій, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції
У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У пацієнтів, які приймають лефлуномід, можливий розвиток лікарської реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).
У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату та негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення лефлуноміду з організму. У таких випадках повторне призначення лефлуноміду протипоказане.
Інфекції
Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і які мають імуносупресивні властивості, роблять пацієнтів більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати інфекції тільки в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, важко і потребують раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання».
Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції з боку дихальної системи
При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним кінцем, який може статися гостро у пацієнтів, які отримують лікування. Такі симптоми як кашель і задишка можуть спричиняти припинення терапії лефлуномідом та подальше обстеження за необхідності.
Периферична нейропатія
Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування лефлуномідом, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялася, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та цукровий діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії слід розглянути питання про припинення лікування лефлуномідом та проведення процедури «відмивання», описаної в розділі «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування».
Артеріальний тиск
Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати артеріальний тиск, оскільки під час лікування можливе його підвищення.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком нестероїдних протизапальних засобів (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. При одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати міжнародне нормалізоване ставлення (МНО). Оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терифлуноміду, спільний прийом лефлуноміду з терифлуномідом не рекомендовано.
Рекомендації для чоловіків
Відсутні підтверджені дані щодо підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при застосуванні лефлуноміду у чоловіків. Експериментальні дослідження на тваринах не проводилися. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання, описану в розділі Застосування при вагітності в період грудного вигодовування.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги
Необхідно враховувати можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи, наприклад, запаморочення, у зв'язку з чим, при виникненні таких небажаних реакцій, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами та заняття потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. .
Умови зберіганняУ сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду.
Лікування лефлуномідом має починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту.
Рекомендації щодо контролю за лікуванням наведено в розділі «Особливі вказівки».
Режим дозування
Лікування ревматоїдного артриту (РА) Доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність лефлуноміду при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг, можливе зниження дози до 10 мг один раз на добу.
Лікування псоріатичного артриту (ПсА) Рекомендована доза становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу.
При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців.
Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції печінки
Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому лефлуноміду наведені в розділі «Особливі вказівки».
Пацієнти з порушенням функції нирок
Досвіду, який є в даний час, недостатньо, щоб дати спеціальні рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду A771726 має високу спорідненість до білків.
Пацієнти похилого віку
Не потрібна корекція дози для пацієнтів віком від 65 років.
ІнформаціяЗовнішній вигляд товару може відрізнятись від зображеного на фотографії. Є протипоказання. Необхідно ознайомитися з інструкцією або проконсультуватися з фахівцем
Відео на схожу темуІнформація щодо даного товару
Товар Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт производится компанией ОБОЛЕНСКОЕ. Само производство расположено в стране Россия.
На нашем сайте в свободном доступе можно купить Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт и заказать через корзину сайта доставку прямо в руки. В поисках Ралеф таб п/об пленочной 20мг 30 шт в Украине? Вы в нужном месте! Купить можно как в больших городах (Киев, Винница, Кропивницкий, Полтава, Харьков, Днепр, Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы), так и в маленьких городах и даже сёлах! Отправка наших товаров производится в день заказа или на следующий рабочий день.
Если Вас заинтересовал этот товар, обратите внимание на такие товары схожего действия: Арава таб п/об пленочной 10мг 30 шт Арава таб п/об пленочной 10мг 30 шт, Арава таб п/об пленочной 20мг 30 шт Арава таб п/об пленочной 20мг 30 шт, Лефлуномид канон таб п/об пленочной 10мг 30 шт Лефлуномид канон таб п/об пленочной 10мг 30 шт, Лефлуномид канон таб п/об пленочной 20мг 30 шт Лефлуномид канон таб п/об пленочной 20мг 30 шт, Лефлуномид таб п/об пленочной 20мг 30 шт бфз Лефлуномид таб п/об пленочной 20мг 30 шт бфз, Элафра таб п/об пленочной 10мг фл 30 шт Элафра таб п/об пленочной 10мг фл 30 шт, Элафра таб п/об пленочной 20мг фл 30 шт Элафра таб п/об пленочной 20мг фл 30 шт.
Пока нет комментариев